What mutations benefit from an anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4) scheme in non-small cell lung cancer?

From the Guidelines

Las mutaciones que se benefician de un esquema con anti CTLA4 en cáncer de pulmón de células no pequeñas son aquellas con alta carga de mutaciones tumorales (TMB) y expresión de PD-L1. En particular, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con estatus wild-type de EGFR y ALK tienden a responder mejor a los inhibidores de puntos de control inmunológico, incluyendo los agentes anti-CTLA4. La combinación de anti-CTLA4 con terapia anti-PD-1/PD-L1 (como ipilimumab más nivolumab) ha demostrado una mayor eficacia en pacientes con alta TMB (≥10 mutaciones por megabase) 1. Además, los tumores con estatus de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) pueden beneficiarse de este enfoque. El razonamiento detrás de la terapia anti-CTLA4 es que bloquea el receptor CTLA4 en las células T, evitando señales de inhibición y mejorando la activación de las células T contra las células cancerosas. Este mecanismo complementa la inhibición de PD-1/PD-L1, que actúa en un punto de control diferente, potencialmente creando respuestas inmunitarias sinérgicas contra tumores con estos perfiles mutacionales específicos. Algunos de los estudios que respaldan esta afirmación incluyen el ensayo CheckMate 227, que evaluó la combinación de nivolumab e ipilimumab en comparación con la quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IV o recurrente 1. En resumen, las mutaciones que se benefician de la terapia anti-CTLA4 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas son aquellas con alta TMB y expresión de PD-L1, y la combinación de anti-CTLA4 con terapia anti-PD-1/PD-L1 puede ser una opción de tratamiento efectiva para estos pacientes. Algunas de las características clave de los pacientes que pueden beneficiarse de esta terapia incluyen:

• Alta carga de mutaciones tumorales (TMB)
• Expresión de PD-L1
• Estatus wild-type de EGFR y ALK
• Estatus de inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) Es importante tener en cuenta que la elección del tratamiento debe basarse en una evaluación individualizada de cada paciente y en la consideración de los posibles beneficios y riesgos asociados con la terapia anti-CTLA4.

From the FDA Drug Label

Of the 361 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 360 mg every 3 weeks and platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks (for 2 cycles) in CHECKMATE-9LA (NSCLC), 51% were 65 years or older and 10% were 75 years or older No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (43%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab and chemotherapy (24%)

No se mencionan mutaciones específicas que se beneficien de un esquema con anti CTLA4 en cáncer de pulmón de células no pequeñas. No hay información directa en las etiquetas de los medicamentos que respalde una respuesta a esta pregunta. La información proporcionada se refiere a la seguridad y eficacia de la combinación de ipilimumab y nivolumab en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, pero no se mencionan mutaciones específicas que se beneficien de este tratamiento 2.

From the Research

Mutaciones que se benefician de un esquema con anti CTLA4 en cáncer de pulmón células no pequeñas

• Las mutaciones que se benefician de un esquema con anti CTLA4 en cáncer de pulmón células no pequeñas incluyen aquellas con una alta carga de mutaciones tumorales (TMB) 3, 4, 5.
• La TMB se define como el número de mutaciones por megabases de ADN y se ha asociado con una mayor respuesta a los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICIs) 3, 4.
• Las firmas mutacionales asociadas con la actividad de la familia de citidina desaminasas AID/APOBEC, como la firma SBS2 y SBS13, también se han asociado con una mayor respuesta a los ICIs 4, 6.
• Las mutaciones individuales en genes como IFNGR1 o VTCN1 se han encontrado solo en pacientes que responden a la terapia con ICIs, mientras que la mutación PTEN se ha encontrado solo en pacientes que no responden 4.
• La presencia de la firma mutacional SBS4, asociada con el tabaquismo, se ha encontrado con mayor frecuencia en estadios tempranos del cáncer de pulmón células no pequeñas 6.

Biomarcadores predictivos

• La TMB y las firmas mutacionales se han propuesto como biomarcadores predictivos para la respuesta a los ICIs en pacientes con cáncer de pulmón células no pequeñas 3, 4, 5.
• La expresión de PD-L1 también se ha utilizado como biomarcador predictivo, pero su sensibilidad y especificidad son modestas 3, 5.
• La combinación de la TMB con otras firmas mutacionales o biomarcadores puede mejorar la predicción de la respuesta a los ICIs 4.