What are the clinical, pathological, and molecular characteristics for adding anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA4) therapy in non-small cell lung cancer?

From the Guidelines

La adición de terapia anti-CTLA4 a los regímenes de tratamiento para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) debe considerarse para pacientes con características clínicas, patológicas y moleculares específicas. Ipilimumab y tremelimumab son los anticuerpos anti-CTLA4 primarios utilizados en NSCLC, típicamente en combinación con inhibidores de PD-1/PD-L1. Estas combinaciones son más beneficiosas para pacientes con alta carga de mutaciones tumorales (TMB ≥10 mutaciones/megabase), expresión de PD-L1 ≥1% y aquellos con firmas moleculares específicas que indican activación inmune dentro del microentorno tumoral 1. Clínicamente, los pacientes con buen estado de rendimiento (ECOG 0-1), condiciones autoinmunes mínimas o controladas y aquellos que han progresado en la monoterapia con PD-1/PD-L1 pueden beneficiarse de la adición de terapia anti-CTLA4. El régimen estándar para ipilimumab es típicamente 1 mg/kg cada 6 semanas en combinación con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas o 360 mg cada 3 semanas. Para tremelimumab, el régimen POSEIDON de 75 mg cada 4 semanas durante un máximo de 4 dosis con durvalumab es comúnmente utilizado. La razón para combinar estos agentes es su mecanismo de acción complementario: los anticuerpos anti-CTLA4 primariamente mejoran la activación de las células T en los ganglios linfáticos, mientras que los inhibidores de PD-1/PD-L1 reinvigoran las células T agotadas dentro del tumor, potencialmente superando los mecanismos de resistencia y proporcionando una actividad antitumoral sinérgica. Algunos de los eventos adversos relacionados con la inmunoterapia que se deben tener en cuenta incluyen uveítis, enfermedades endocrinas, miocarditis, neumonitis, hepatitis, enfermedades de la piel, artralgia y enterocolitis 1. Es importante tener en cuenta que la combinación de quimioterapia con inmunoterapia puede aumentar el riesgo de eventos adversos graves, por lo que se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los pacientes y ajustar el tratamiento según sea necesario. En resumen, la adición de terapia anti-CTLA4 a los regímenes de tratamiento para NSCLC debe considerarse para pacientes con características clínicas, patológicas y moleculares específicas, y se debe realizar un seguimiento cuidadoso de los eventos adversos relacionados con la inmunoterapia.

Algunas de las características clínicas que se deben considerar incluyen:

• Buen estado de rendimiento (ECOG 0-1)
• Condiciones autoinmunes mínimas o controladas
• Progresión en la monoterapia con PD-1/PD-L1 Algunas de las características patológicas que se deben considerar incluyen:
• Alta carga de mutaciones tumorales (TMB ≥10 mutaciones/megabase)
• Expresión de PD-L1 ≥1% Algunas de las características moleculares que se deben considerar incluyen:
• Firmas moleculares específicas que indican activación inmune dentro del microentorno tumoral Es importante tener en cuenta que la elección del tratamiento debe basarse en una evaluación individualizada de cada paciente, y se debe considerar la combinación de diferentes tratamientos para obtener los mejores resultados. La monitorización de los eventos adversos relacionados con la inmunoterapia es crucial para garantizar la seguridad de los pacientes y ajustar el tratamiento según sea necesario. En general, la adición de terapia anti-CTLA4 a los regímenes de tratamiento para NSCLC puede ser beneficiosa para pacientes con características clínicas, patológicas y moleculares específicas, siempre y cuando se realice un seguimiento cuidadoso de los eventos adversos relacionados con la inmunoterapia.

From the FDA Drug Label

YERVOY es un anticuerpo monoclonal que se une a CTLA-4 y bloquea la interacción de CTLA-4 con sus ligandos, CD80/CD86. El bloqueo de CTLA-4 ha demostrado aumentar la activación y proliferación de las células T, incluyendo la activación y proliferación de las células T efectoras que infiltran los tumores. La inhibición de la señalización de CTLA-4 también puede reducir la función de las células T reguladoras, lo que puede contribuir a un aumento general en la respuesta inmune de las células T, incluyendo la respuesta inmune antitumoral. En pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNP), YERVOY se indica en combinación con nivolumab para el tratamiento de pacientes adultos con CPNP metastásico que expresan PD-L1 (≥1%) como se determina por una prueba aprobada por la FDA, sin aberraciones genómicas de EGFR o ALK, como tratamiento de primera línea. También se indica en combinación con nivolumab y quimioterapia de doble platino para el tratamiento de pacientes adultos con CPNP metastásico o recurrente sin aberraciones genómicas de EGFR o ALK, como tratamiento de primera línea.

Características clínicas, patológicas y moleculares para agregar un anti-CTLA4 en cáncer de pulmón de células no pequeñas:

• La expresión de PD-L1 (≥1%) es un factor importante para la selección de pacientes con CPNP que pueden beneficiarse del tratamiento con YERVOY en combinación con nivolumab.
• La ausencia de aberraciones genómicas de EGFR o ALK también es un factor importante para la selección de pacientes con CPNP que pueden beneficiarse del tratamiento con YERVOY en combinación con nivolumab.
• La edad del paciente, el estado de rendimiento y la función renal y hepática no tienen un efecto significativo en la farmacocinética de YERVOY.
• La combinación de YERVOY con nivolumab y quimioterapia de doble platino puede ser beneficiosa para pacientes con CPNP metastásico o recurrente sin aberraciones genómicas de EGFR o ALK. 2 2

From the Research

Características clínicas para agregar un antiCTLA4 en cáncer de pulmón células no pequeñas

• La terapia de inmunidad con anti-PD1/PD-L1 ha surgido como un estándar de atención para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en etapas III-IV 3.
• Los pacientes con NSCLC pueden experimentar una supervivencia mejorada cuando se les administra inmunoterapia en comparación con la quimioterapia 4.
• La combinación de terapias de inhibidores de PD-1/PD-L1 y quimioterapia o inhibidores de PD-1/PD-L1 y vías de control de puntos de chequeo de CTLA-4 ha demostrado resultados mejorados para los pacientes con NSCLC 4.

Características patológicas para agregar un antiCTLA4 en cáncer de pulmón células no pequeñas

• Las mutaciones en los conductores oncogénicos como EGFR, ALK, BRAF o MET pueden modificar el microentorno inmune del tumor y pueden promover la resistencia a la inmunoterapia anti-PD1/PD-L1 3.
• La clasificación precisa de NSCLC es crucial para el tratamiento personalizado, según los últimos estándares de la Organización Mundial de la Salud 5.

Características moleculares para agregar un antiCTLA4 en cáncer de pulmón células no pequeñas

• La inmunoterapia ha revolucionado el tratamiento del cáncer, y las combinaciones de inhibidores de puntos de control inmune han mostrado sinergia en modelos preclínicos y se están estudiando como parte del arsenal de tratamiento en NSCLC 6.
• Los ensayos clínicos han demostrado que la combinación de quimioterapia de platino con nivolumab (anticuerpo contra PD-1) y ipilimumab (anticuerpo contra CTLA-4) prolonga la supervivencia en pacientes con NSCLC avanzado en comparación con la quimioterapia sola 7.