What clinical, pathological, and molecular characteristics are associated with the addition of anti-Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA4) therapy in non-small cell lung cancer?

From the Guidelines

La adición de terapia anti-CTLA4, como ipilimumab o tremelimumab, a los regímenes de tratamiento para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) debe considerarse principalmente para pacientes con alta carga de mutaciones tumorales (TMB ≥10 mutaciones/megabase), expresión de PD-L1 <50% y aquellos con características moleculares específicas como mutaciones STK11/LKB1 que típicamente responden mal a los inhibidores de PD-1/PD-L1 solos. Esto se basa en los resultados de ensayos clínicos que han demostrado una mejora en la supervivencia general en poblaciones específicas de NSCLC, aunque conlleva un mayor riesgo de eventos adversos relacionados con la inmunoterapia, particularmente afectando la piel, el tracto gastrointestinal y el sistema endocrino, lo que requiere un seguimiento cercano 1.

Algunas de las características clínicas, patológicas y moleculares que se deben considerar para agregar un anti-CTLA4 en el tratamiento del NSCLC incluyen:

• Alta carga de mutaciones tumorales (TMB ≥10 mutaciones/megabase) 1
• Expresión de PD-L1 <50% 1
• Mutaciones STK11/LKB1 1
• Buen estado de rendimiento (ECOG 0-1)
• Ausencia de condiciones autoinmunes activas

El régimen recomendado típicamente implica ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas combinado con un inhibidor de PD-1 como nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas, o tremelimumab 75 mg con durvalumab 1500 mg cada 4 semanas durante un máximo de 4 dosis, seguido de mantenimiento con durvalumab. Esta aproximación de bloqueo dual de puntos de control funciona mediante mecanismos complementarios, donde los agentes anti-CTLA4 primariamente mejoran la activación de las células T en los ganglios linfáticos y aumentan la diversidad de las células T, mientras que los inhibidores de PD-1/PD-L1 reactivan las células T agotadas en el microentorno tumoral.

Es importante tener en cuenta que la elección del tratamiento debe basarse en la evaluación individual de cada paciente y en la consideración de los posibles beneficios y riesgos asociados con la terapia anti-CTLA4 en el contexto del NSCLC 1.

From the FDA Drug Label

Of the 361 patients randomized to YERVOY 1 mg/kg every 6 weeks in combination with nivolumab 360 mg every 3 weeks and platinum-doublet chemotherapy every 3 weeks (for 2 cycles) in CHECKMATE-9LA (NSCLC), 51% were 65 years or older and 10% were 75 years or older No overall difference in safety was reported between older patients and younger patients; however, there was a higher discontinuation rate due to adverse reactions in patients aged 75 years or older (43%) relative to all patients who received YERVOY with nivolumab and chemotherapy (24%) Based on an updated analysis for overall survival, of the 361 patients randomized to YERVOY in combination with nivolumab and platinum-doublet chemotherapy in CHECKMATE-9LA, the hazard ratio for overall survival was 0.61 (95% CI: 0.47,0.80) in the 176 patients younger than 65 years compared to 0.73 (95% CI: 0.56,0. 95) in the 185 patients 65 years or older.

Las características clínicas, patológicas y moleculares para agregar un anti-CTLA4 en cáncer de pulmón de células no pequeñas incluyen:

• Edad: No hay diferencias significativas en la seguridad entre pacientes mayores y menores de 65 años, aunque los pacientes de 75 años o más tienen una tasa de abandono más alta debido a reacciones adversas.
• PD-L1: La expresión de PD-L1 es un factor importante para seleccionar a los pacientes con NSCLC para el tratamiento con YERVOY en combinación con nivolumab.
• Quimioterapia: La combinación de YERVOY con nivolumab y quimioterapia de doblete de platino es efectiva en pacientes con NSCLC.
• Supervivencia general: La relación de riesgo para la supervivencia general es de 0,61 (IC 95%: 0,47,0,80) en pacientes menores de 65 años y de 0,73 (IC 95%: 0,56,0,95) en pacientes de 65 años o más.

Es importante tener en cuenta que la decisión de agregar un anti-CTLA4 en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas debe basarse en la evaluación individual de cada paciente y en la consideración de los posibles beneficios y riesgos asociados con el tratamiento 2.

From the Research

Características clínicas para agregar un anti-CTLA4 en cáncer de pulmón de células no pequeñas

• La adición de un anti-CTLA4 como ipilimumab a un inhibidor de PD-1 como nivolumab ha demostrado ser eficaz en el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con una alta carga mutacional tumoral (TMB) 3.
• La expresión de PD-L1 en el tumor es un biomarcador importante para la selección de pacientes que pueden beneficiarse de la inmunoterapia, pero no es el único factor a considerar 4.
• La combinación de un anti-CTLA4 con un inhibidor de PD-1 puede ser particularmente eficaz en pacientes con NSCLC y TMB alta, lo que sugiere que la carga mutacional del tumor puede ser un factor importante para la selección de pacientes para esta terapia 5.

Características patológicas

• La presencia de una alta carga mutacional tumoral (TMB) es un factor importante para la selección de pacientes que pueden beneficiarse de la adición de un anti-CTLA4 a un inhibidor de PD-1 3, 5.
• La expresión de PD-L1 en el tumor es otro factor importante a considerar, aunque no es el único biomarcador relevante 4.

Características moleculares

• La carga mutacional tumoral (TMB) es un factor molecular importante que puede influir en la eficacia de la adición de un anti-CTLA4 a un inhibidor de PD-1 3, 5.
• Las mutaciones en genes como EGFR, ALK, BRAF o MET pueden modificar el microentorno tumoral y afectar la eficacia de la inmunoterapia, incluyendo la adición de un anti-CTLA4 6.
• La expresión de PD-L1 en el tumor es otro factor molecular importante a considerar, aunque no es el único biomarcador relevante 4.