Should aztreonam be used alone or combined with a β‑lactamase inhibitor for an AmpC‑producing gram‑negative infection?

Aztreonam sollte mit einem β-Laktamase-Inhibitor kombiniert werden bei AmpC-produzierenden gramnegativen Infektionen

Bei AmpC-produzierenden gramnegativen Infektionen sollte Aztreonam mit Ceftazidim-Avibactam kombiniert werden, wenn der Erreger zusätzlich Metallo-β-Laktamasen (MBL) produziert. Bei reiner AmpC-Produktion ohne MBL kann Aztreonam als Monotherapie verwendet werden, da es gegen AmpC-Enzyme stabil ist.

Mechanismus und Rationale

Aztreonam zeigt eine intrinsische Stabilität gegenüber AmpC-β-Laktamasen 1. Als Monobactam wird es von AmpC-Enzymen nicht hydrolysiert und wirkt sogar als kompetitiver und progressiver Inhibitor der typischen Klasse-C-Cephalosporinase 1. Die FDA-Zulassung bestätigt, dass Aztreonam Aktivität gegen viele β-Laktamasen besitzt, einschließlich Penicillinasen und Cephalosporinasen 2.

Klinische Entscheidungsfindung

Wenn nur AmpC produziert wird:

• Aztreonam-Monotherapie ist ausreichend 2, 1
• Die MHK-Werte bleiben niedrig, da AmpC das Aztreonam nicht abbaut
• Keine zusätzliche Inhibitor-Kombination erforderlich

Wenn AmpC + Metallo-β-Laktamase (MBL) koproduziert werden:

• Aztreonam + Ceftazidim-Avibactam ist die bevorzugte Kombination 3
• Avibactam neutralisiert koproduzierte Serinβ-Laktamasen (ESBL, AmpC), während Aztreonam gegen MBL stabil bleibt
• Diese Kombination zeigte in prospektiven Studien bei MBL-produzierenden CRE-Blutstrominfektion:
  • 30-Tage-Mortalität: 19,2% vs. 44% (HR 0,37; 95% CI 0,13-0,74) 3
  • Klinisches Versagen: HR 0,30 (95% CI 0,14-0,65) 3
  • Kürzere Krankenhausaufenthaltsdauer 3

Wichtige Fallstricke

Carbapenemase-Typ muss identifiziert werden: Die Leitlinien betonen, dass der Carbapenemase-Typ vor Therapiebeginn bestimmt werden sollte 3. Dies ist entscheidend, da:

• Bei reinen KPC- oder OXA-48-Produzenten: Ceftazidim-Avibactam allein ausreicht
• Bei MBL-Produzenten (NDM, VIM, IMP): Aztreonam-Kombination notwendig ist
• Bei MBL + AmpC/ESBL: Die Kombination essentiell wird

Alternative β-Laktamase-Inhibitoren: Neuere Daten zeigen, dass auch andere Inhibitoren wirksam sein können 4, 5:

• Aztreonam + Relebactam zeigt vergleichbare Aktivität gegen MBL + Serinβ-Laktamase-Produzenten 4
• Aztreonam + Clavulansäure kann bei MBL+/AmpC- Stämmen eine kostengünstige Alternative sein 5
• Diese Kombinationen sind jedoch nicht in Leitlinien etabliert

Evidenzqualität und Einschränkungen

Die Empfehlung für Aztreonam + Ceftazidim-Avibactam bei MBL-Produzenten basiert auf sehr niedriger Evidenzqualität 6, 3. Die größte prospektive Studie umfasste nur 102 Patienten mit MBL-produzierender CRE-Bakteriämie 6, 3. Trotz der niedrigen Evidenzqualität ist die Kombination die einzige verfügbare Option mit nachgewiesener Mortalitätsreduktion bei dieser schwer behandelbaren Patientengruppe.

In-vitro-Daten bestätigen die Rationale: Aztreonam + Avibactam senkt die MHK-Werte bei MBL-produzierenden Enterobacterales um das bis zu 2048-fache auf ≤4 μg/ml 7. Bei Pseudomonas aeruginosa ist die Aktivität vorhersagbar, wenn MHK ≤16 μg/ml beträgt 8.

Praktische Umsetzung

1. Erregeridentifikation und Resistenztestung durchführen
2. Carbapenemase-Typ bestimmen (PCR oder WGS wenn verfügbar)
3. Bei reiner AmpC-Produktion: Aztreonam-Monotherapie 2 g alle 6-8 Stunden i.v. 2
4. Bei MBL + AmpC/ESBL: Aztreonam 2 g alle 6 h + Ceftazidim-Avibactam 2,5 g alle 8 h (jeweils 1-Stunden-Infusion) 6, 3
5. Bei schweren Infektionen vor Erregernachweis: Empirische Kombinationstherapie erwägen, wenn MBL-Produzenten epidemiologisch wahrscheinlich sind