Πώς δρά η ζιπρασιδόνη
Η ζιπρασιδόνη δρα μέσω συνδυασμένου ανταγωνισμού των υποδοχέων ντοπαμίνης D2 και σεροτονίνης 5-HT2, με ιδιαίτερα υψηλή συγγένεια για τους υποδοχείς σεροτονίνης 1.
Μηχανισμός Δράσης
Η ζιπρασιδόνη είναι ένα άτυπο αντιψυχωσικό με μοναδικό φαρμακολογικό προφίλ που συνδυάζει πολλαπλές δράσεις:
Κύρια Φαρμακοδυναμική Δράση
Η ζιπρασιδόνη δεσμεύεται με υψηλή συγγένεια στους εξής υποδοχείς 1:
- Υποδοχείς ντοπαμίνης D2 και D3 (Ki = 4.8 και 7.2 nM αντίστοιχα) - ανταγωνιστής
- Υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT2A (Ki = 0.4 nM) - ανταγωνιστής
- Υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT2C (Ki = 1.3 nM) - ανταγωνιστής
- Υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT1A (Ki = 3.4 nM) - αγωνιστής
- Υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT1D (Ki = 2 nM) - ανταγωνιστής
- Υποδοχείς α1-αδρενεργικούς (Ki = 10 nM)
Μοναδικά Χαρακτηριστικά
Η ζιπρασιδόνη έχει τον υψηλότερο λόγο συγγένειας 5-HT2A/D2 (περίπου 8:1 έως 11:1) από όλα τα κλινικά διαθέσιμα αντιψυχωσικά 2, 3, 4. Αυτό σημαίνει ότι η συγγένειά της για τους υποδοχείς σεροτονίνης είναι 8-11 φορές μεγαλύτερη από αυτή για τους υποδοχείς ντοπαμίνης.
Επιπλέον, η ζιπρασιδόνη αναστέλλει την επαναπρόσληψη σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης σε βαθμό συγκρίσιμο με την ιμιπραμίνη 1, 2, 4. Αυτή η ιδιότητα προβλέπει πιθανή αντικαταθλιπτική και αγχολυτική δράση.
Χαμηλή Συγγένεια για Προβληματικούς Υποδοχείς
Η ζιπρασιδόνη έχει 1:
- Μέτρια συγγένεια για υποδοχείς ισταμίνης H1 (Ki = 47 nM)
- Αμελητέα συγγένεια για μουσκαρινικούς χολινεργικούς υποδοχείς (IC50 > 1 μM)
Αυτό εξηγεί γιατί η ζιπρασιδόνη προκαλεί λιγότερη αύξηση βάρους, καταστολή, ορθοστατική υπόταση και γνωστικές διαταραχές σε σύγκριση με άλλα άτυπα αντιψυχωσικά 5, 4, 6.
Κλινικές Συνέπειες του Μηχανισμού Δράσης
Θεραπευτική Αποτελεσματικότητα
Ο συνδυασμένος ανταγωνισμός D2/5-HT2 εξηγεί την αποτελεσματικότητα της ζιπρασιδόνης 7:
- Θετικά συμπτώματα ψύχωσης: μέσω ανταγωνισμού D2
- Αρνητικά συμπτώματα: μέσω ανταγωνισμού 5-HT2A και αγωνισμού 5-HT1A
- Συναισθηματικά συμπτώματα: μέσω αναστολής επαναπρόσληψης σεροτονίνης/νορεπινεφρίνης
Προφίλ Ανεπιθύμητων Ενεργειών
Η ζιπρασιδόνη παρουσιάζει σημαντικά χαμηλότερη αύξηση βάρους από την ολανζαπίνη, κουετιαπίνη και ρισπεριδόνη 5:
- Μελέτες δείχνουν αύξηση βάρους 0-4.4 kg με ζιπρασιδόνη έναντι 3.8-16.2 kg με ολανζαπίνη
- Μόνο 7% των ασθενών με ζιπρασιδόνη είχαν αύξηση >7% του βάρους τους, έναντι 30% με ολανζαπίνη
Η απουσία εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων με ζιπρασιδόνη 20 mg IM είναι αξιοσημείωτη 7. Αυτό οφείλεται στον υψηλό λόγο 5-HT2A/D2 που περιορίζει τις κινητικές παρενέργειες.
Σημαντική Προειδοποίηση
Όλα τα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένης της ζιπρασιδόνης, παρατείνουν το διάστημα QTc 7. Η ζιπρασιδόνη προκαλεί μέτρια παράταση QTc, λιγότερο από τη θειοριδαζίνη αλλά περισσότερο από την ολανζαπίνη. Ωστόσο, δεν έχει τεκμηριωθεί αυξημένος κίνδυνος torsades de pointes ή αιφνίδιου θανάτου στις κλινικές δόσεις 6, 8.