Cholestase door oxaliplatin en gemcitabine
Bij patiënten met cholestase kan gemcitabine veilig worden toegediend in standaarddosering, terwijl oxaliplatin geen dosisaanpassing vereist ongeacht de mate van leverdisfunctie.
Gemcitabine bij cholestase
Gemcitabine kan worden gegeven in standaarddosering (1000 mg/m² dag 1 en 8, elke 3 weken) bij patiënten met ernstige hyperbilirubinemie, hoewel de werkzaamheid mogelijk verminderd is door slechte intracellulaire activatie 1.
Belangrijke overwegingen voor gemcitabine:
Bilirubinedrempel voor FOLFIRINOX: Voor pancreascarcinoom wordt FOLFIRINOX alleen aanbevolen bij bilirubine ≤1,5× ULN 2. Dit suggereert voorzichtigheid bij ernstige cholestase, maar geldt specifiek voor deze combinatie.
Veiligheidsgegevens: Een studie bij 12 patiënten met pancreatico-biliaire tumoren toonde dat gemcitabine/capecitabine veilig kan worden gegeven bij ernstige hyperbilirubinemie (>80 μmol/L), zonder dosislimiterende toxiciteit direct gerelateerd aan leverdisfunctie 1.
Farmacologische bevindingen: Hoewel leverdisfunctie geassocieerd was met lagere gemcitabine-klaring en verminderde intracellulaire gemcitabine-trifosfaat concentraties 1, veroorzaakte dit geen verhoogde toxiciteit in een retrospectieve studie van 7 patiënten met bilirubine ≥4,5 mg/dL 3.
Praktische aanbeveling voor gemcitabine:
- Start met standaarddosering 1000 mg/m²
- Monitor nauwkeurig op hematologische toxiciteit
- Bij zeer ernstige hyperbilirubinemie: overweeg eerst biliaire drainage voordat chemotherapie wordt gestart 4
Oxaliplatin bij cholestase
Oxaliplatin vereist geen dosisaanpassing bij leverdisfunctie, inclusief ernstige hepatische disfunctie 5.
Bewijs voor oxaliplatin:
Fase I studie: 60 patiënten met verschillende graden van leverdisfunctie (mild, matig, ernstig) werden behandeld met oxaliplatin. De studie toonde dat oxaliplatin goed werd verdragen in de aanbevolen dosis van 130 mg/m² elke 21 dagen bij alle niveaus van leverdisfunctie 5.
Geen verandering in klaring: Er was geen duidelijke verandering in de klaring van totaal of ultrafiltreerbaar platina uit plasma, zelfs bij patiënten met ernstige hepatische functionele afwijkingen 5.
FDA-label: Bevestigt geen specifieke dosisaanpassingen voor leverdisfunctie 6.
Praktische aanbeveling voor oxaliplatin:
- Gebruik standaarddosering: 85-100 mg/m² elke 2 weken (in combinatie met gemcitabine) of 130 mg/m² elke 3 weken
- Geen initiële dosisreductie nodig op basis van bilirubinewaarden alleen
Combinatietherapie GEMOX bij galwegcarcinoom
Voor geavanceerd galwegcarcinoom is gemcitabine + cisplatine de standaard eerstelijnsbehandeling (categorie 1), maar gemcitabine + oxaliplatin (GEMOX) is een acceptabel alternatief wanneer cisplatine niet toepasbaar is 7, 8, 9.
Richtlijnen voor galwegcarcinoom:
ESMO-richtlijnen: "In het geval dat cisplatine niet toepasbaar is, kan oxaliplatin een optie zijn voor combinatie met gemcitabine, aangezien verschillende fase II studies antitumoractiviteit en goede verdraagbaarheid van GemOx bij galwegcarcinoom hebben aangetoond" 7, 8.
NCCN-richtlijnen: Vermelden gemcitabine/oxaliplatin als een aanbevolen combinatie, hoewel zonder fase III data 4, 9.
Werkzaamheid GEMOX:
- Objectieve responspercentages: 22-41% 10, 11
- Mediane overleving: 7,6-15,4 maanden (afhankelijk van performance status en eerdere behandeling) 10
- Recente data met durvalumab + GEMOX: mediane OS 15,7 maanden 12
Biliaire drainage eerst
Het wordt verwacht dat patiënten biliaire drainage krijgen voor icterus voordat chemotherapie wordt gestart 4.
Drainage-strategie:
- Endoscopische stenting: voorkeursprocedure bij niet-resectabele patiënten 2
- Metalen prothesen: bij levensverwachting >3 maanden 2
- Percutane transhepatische drainage: wanneer endoscopische behandeling niet mogelijk is 2
Belangrijke valkuilen
Chemoembolisatie: Relatief gecontraïndiceerd bij bilirubine >2 mg/dL, tenzij segmentale injecties mogelijk zijn 4
Monitoring: Ondanks veilige toediening bij hyperbilirubinemie, blijft nauwkeurige monitoring essentieel voor hematologische toxiciteit
Werkzaamheid vs. veiligheid: Hoewel gemcitabine veilig kan worden gegeven bij ernstige cholestase, kan de werkzaamheid verminderd zijn door slechte intracellulaire activatie 1
Oxaliplatin-geschiedenis: Eerdere behandeling met oxaliplatin-bevattende regimes verhoogt het risico op neutropenie bij volgende behandelingen 13