Mecanismos de Resistencia de Enterococos a Ampicilina
Los enterococos presentan resistencia intrínseca a ampicilina mediante la producción de proteínas de unión a penicilina (PBPs) de baja afinidad, principalmente PBP5, y pueden desarrollar resistencia adquirida a través de la producción de β-lactamasas (aunque rara) o mutaciones en PBP4.
Mecanismos Principales de Resistencia
Resistencia Intrínseca
Los enterococos poseen una resistencia natural moderada a ampicilina comparada con otros estreptococos. Esta resistencia se debe a:
- PBP5 de baja afinidad: Esta proteína es capaz de asumir las funciones de otras PBPs cuando están saturadas con moléculas de β-lactámicos 1, 2
- Existe una correlación cuantitativa directa entre la unión de ampicilina a esta PBP de baja afinidad y la concentración inhibitoria mínima (CIM) 2
- Esta PBP5 puede sustituir funcionalmente a las otras PBPs cuando están inactivadas 1
Resistencia Adquirida
1. Producción de β-lactamasas
- Extremadamente rara en enterococos 3, 4
- Cuando está presente, puede causar recaídas de infección
- Las β-lactamasas producidas son inhibidas por sulbactam y ácido clavulánico 3
- Las cepas productoras de β-lactamasas permanecen susceptibles a ampicilina-sulbactam 3
2. Mutaciones en PBP4
Un mecanismo más reciente y clínicamente relevante involucra mutaciones específicas en PBP4 5:
- Mutaciones puntuales en posiciones 520 y 605: Pro520Ser y Tyr605His
- Estas mutaciones ocurren en la región entre los motivos SDN y KTG del dominio de unión a penicilina
- Resistencia de alto nivel (CIM 8-16 μg/ml para ampicilina): requiere ambas mutaciones
- Resistencia de bajo nivel: solo la mutación Tyr605His
- Estas mutaciones disminuyen significativamente la afinidad de PBP4 por β-lactámicos 5
3. Sobreproducción de PBP5
- En E. faecium, la resistencia de alto nivel a ampicilina se asocia con sobreproducción de PBP5 1
- La PBP5 sobreproducida puede estar modificada con menor capacidad de unión a penicilina
- Sustituciones de aminoácidos entre los motivos SDN y KTG, especialmente conversión de residuos polares (T) a no polares (A o I), remodelan el dominio de unión 1
4. Alteraciones en Autolisinas
- La resistencia a la actividad bactericida (no solo inhibitoria) de ampicilina se asocia con alteraciones en el patrón de enzimas autolíticas 2
- La falta o pobre actividad de enzimas autolíticas es responsable de la respuesta bactericida paradójica en E. faecalis 2
Diferencias Entre Especies
Enterococcus faecalis
- Casi uniformemente susceptible a ampicilina en España y la mayoría de regiones 6
- La resistencia adquirida es infrecuente pero puede evolucionar con exposición prolongada 7
- Cuando hay resistencia, generalmente involucra mutaciones en PBP4 5
Enterococcus faecium
- Mayor tendencia a desarrollar resistencia de alto nivel 1
- Mecanismo principal: sobreproducción de PBP5 modificada
- Resistencia intrínseca a ampicilina es más común que en E. faecalis 4
Consideraciones Clínicas Importantes
Trampa común: No asumir que todos los enterococos son resistentes a ampicilina. E. faecalis (que causa ~97% de endocarditis enterocócica) generalmente permanece susceptible 4.
Punto crítico: La producción de β-lactamasas es tan rara que el tamizaje rutinario no es suficientemente sensible; se necesitan pruebas especializadas solo cuando hay sospecha de recaída 4.
Implicación terapéutica: Para enterococos susceptibles a ampicilina, los regímenes con ampicilina son superiores a glicopéptidos en términos de mortalidad, aunque la elección del antibiótico no fue predictor independiente en análisis multivariado 8.
La evolución de resistencia puede ocurrir durante tratamientos prolongados de infecciones crónicas, con selección rápida de linajes altamente resistentes bajo presión selectiva 7.