Amisulprid: Pharmakologisches Profil und Pharmakokinetik
Amisulprid ist ein selektiver Dopamin-D2/D3-Rezeptorantagonist mit dosisabhängiger Wirkung: niedrige Dosen (50-300 mg/Tag) wirken bevorzugt auf präsynaptische Autorezeptoren zur Behandlung von Negativsymptomen, während höhere Dosen (400-800 mg/Tag) postsynaptische Rezeptoren blockieren und bei Positivsymptomen der Schizophrenie wirksam sind 1, 2, 3.
Wirkmechanismus
Amisulprid bindet selektiv an D2- und D3-Rezeptoren im limbischen System 4, 2. Die dosisabhängige Wirkung erklärt sich durch:
- Niedrige Dosen (≤300 mg/Tag): Präferenzielle Blockade präsynaptischer D2/D3-Autorezeptoren → Verstärkung der dopaminergen Transmission → Wirksamkeit bei Negativsymptomen 2, 3
- Höhere Dosen (400-800 mg/Tag): Blockade postsynaptischer D2/D3-Rezeptoren, bevorzugt im limbischen System statt im Striatum → Reduktion dopaminerger Hyperaktivität → Wirksamkeit bei Positivsymptomen 2, 3
Amisulprid zeigt keine nennenswerte Affinität zu anderen Rezeptortypen außer geringer Affinität zu 5-HT2B- und 5-HT7-Rezeptoren 4.
Klinische Indikationen und Dosierung
Schizophrenie-Behandlung
Zweitlinientherapie bei persistierenden Positivsymptomen: Nach Versagen eines D2-Partialagonisten (z.B. Aripiprazol) als Erstlinientherapie wird Amisulprid zusammen mit Risperidon, Paliperidon oder Olanzapin als Zweitlinienoption empfohlen 1.
Dosierung für Positivsymptome: 400-800 mg/Tag, maximal bis 1200 mg/Tag möglich 3, 5.
Dosierung für Negativsymptome: 50 mg zweimal täglich (100 mg/Tag) bis 300 mg/Tag bei überwiegenden Negativsymptomen ohne ausgeprägte Positivsymptome 1, 3.
Clozapin-Augmentation: Amisulprid kann zur Augmentation bei persistierenden Positivsymptomen unter Clozapin eingesetzt werden (200-800 mg/Tag), mit Ansprechraten von 71-86% 1, 5.
Pharmakokinetik
Absorption und Verteilung
- Bioverfügbarkeit: 48% 2
- Plasmaproteinbindung: 25-30% (sehr niedrig) 4, 2
- Verteilungsvolumen: 127-171 L 4
- Tmax: Bei intravenöser Gabe am Ende der Infusion; bei oraler Gabe nach ca. 1-4 Stunden 4
- Nahrungseinfluss: Hochfettreiche Nahrung reduziert die AUC um ca. 25% 6
Elimination
- Eliminationshalbwertszeit: 4-5 Stunden (intravenös), ca. 12 Stunden (oral) 4, 2
- Clearance: 20,6-24,1 L/h 4
- Renale Clearance: 20,5 L/h (342 mL/min), was auf aktive tubuläre Sekretion hinweist 4
- Elimination: 74% renal (58% unverändert), 23% fäkal (20% unverändert) 4
Metabolismus
Amisulprid wird nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert 4. Im Plasma sind keine Metaboliten nachweisbar; in Urin und Fäzes wurden vier Metaboliten identifiziert, die jeweils <7% der Dosis ausmachen 4.
Wichtige pharmakokinetische Besonderheiten
Lineare Pharmakokinetik: Dosisproportionale AUC im Bereich 5-40 mg (intravenös) 4, 2.
Niereninsuffizienz:
- Bei schwerer Niereninsuffizienz (eGFR <30 mL/min/1,73 m²) verdoppelt sich die AUC 4, 7
- Bei leichter bis moderater Niereninsuffizienz (eGFR 30-89 mL/min/1,73 m²) steigt die AUC um ca. 30% 4
- Kritisch: Bei eGFR=30 mL/min/1,73 m² kann die Exposition um mehr als das Zweifache erhöht sein 7
- Dosisanpassung erforderlich: Bei 800 mg/Tag überschreiten alle Patienten mit Niereninsuffizienz therapeutische Spiegel von 640 ng/mL 7
Keine klinisch relevanten Effekte: Alter (18-90 Jahre), Geschlecht oder ethnische Zugehörigkeit beeinflussen die Pharmakokinetik nicht signifikant 4.
Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
Therapeutischer Referenzbereich: Talspiegel im Steady-State (Cmin,ss) sollten zwischen 100-320 ng/mL für Negativsymptome und 200-640 ng/mL für Positivsymptome liegen 8, 7.
Supratherapeutische Spiegel (>600 ng/mL) treten bei 19,6% der Patienten auf und sind assoziiert mit:
- Reduzierter Nierenfunktion
- Höheren Tagesdosen
- Erhöhtem Risiko für Nebenwirkungen 8
Risikostratifizierung: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (niedriger eCLcr) und höheren Tagesdosen haben ein deutlich erhöhtes Risiko für supratherapeutische Exposition 8, 7.
Arzneimittelinteraktionen
Sehr geringes Interaktionspotenzial: Amisulprid inhibiert oder induziert keine CYP-Enzyme und ist kein Substrat für CYP-Enzyme 4.
Transporter:
- Amisulprid inhibiert MATE1 und MATE2-K
- Ist Substrat für P-gp, BCRP, OCT1, MATE1 und MATE2-K 4
Wichtige klinische Überlegungen
Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz
Bei eGFR <60 mL/min/1,73 m²: Dosisreduktion um 30-50% erwägen, insbesondere bei Tagesdosen ≥400 mg 7.
Bei eGFR <30 mL/min/1,73 m²: Dosisreduktion um mindestens 50% erforderlich; TDM dringend empfohlen 7.
Nebenwirkungsprofil
Hyperprolaktinämie: Ausgeprägte dosisunabhängige Prolaktinerhöhung, die nach Absetzen schnell reversibel ist 9, 10, 3.
Gewichtszunahme: Eines der niedrigsten Potenziale unter allen Antipsychotika 10, 5; Gewichtszunahme ist nicht konzentrationsabhängig 9.
Extrapyramidale Symptome: Deutlich geringer als bei konventionellen Antipsychotika; bei niedrigen Dosen (≤300 mg/Tag) vergleichbar mit Placebo 2, 10, 3.
QTc-Verlängerung: Konzentrationsabhängige QTc-Verlängerung; bei 5 mg intravenös ΔΔQTcF von 5,0 ms, bei 40 mg 23,4 ms 4.