In a patient with persistent daily fever and widespread granulomas, where over 10 years of investigations have excluded any infectious cause, what non‑infectious granulomatous disorders should be considered and how should they be evaluated and managed?

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Doença Granulomatosa Não-Infecciosa com Febre Persistente e Investigação Prolongada

Em um paciente com febre diária persistente e granulomas disseminados após mais de 10 anos de investigação que excluiu causas infecciosas, a sarcoidose é o diagnóstico não-infeccioso mais provável, seguido por granulomatose eosinofílica com poliangiite (EGPA) e doença de Still do adulto, devendo-se proceder com biópsia tecidual para confirmar granulomas não-caseosos e excluir linfoma ou outras malignidades que podem coexistir.

Diagnósticos Diferenciais Prioritários

Sarcoidose

A sarcoidose é a causa não-infecciosa mais comum de doença granulomatosa sistêmica 1. O diagnóstico baseia-se em três critérios fundamentais:

  • Apresentação clínico-radiológica compatível com características altamente sugestivas incluindo 1:

    • Linfadenopatia hilar bilateral
    • Nódulos perilinfáticos na TC de tórax
    • Lúpus pérnio, uveíte, neurite óptica ou eritema nodoso
    • Hipercalcemia/hipercalciúria com metabolismo anormal de vitamina D
    • Elevação da enzima conversora de angiotensina (ECA)
    • Linfocitose no lavado broncoalveolar com relação CD4:CD8 elevada

  • Evidência histopatológica de granulomas não-caseosos bem formados com agregados de macrófagos e células gigantes multinucleadas, com inflamação linfocítica circundante mínima 1

  • Exclusão rigorosa de outras causas, especialmente infecções, malignidades e beriliose 1

Armadilha crítica: Mesmo após 10 anos, linfoma pode coexistir com sarcoidose - estudos mostram que 10% dos casos com linfadenopatia hilar bilateral têm linfoma, e 25% dos diagnósticos alternativos em suspeita de sarcoidose são linfomas 1. Portanto, biópsia tecidual permanece essencial mesmo em casos de longa duração.

Granulomatose Eosinofílica com Poliangiite (EGPA/Churg-Strauss)

Considerar EGPA quando houver 2:

  • Asma de início recente ou agravamento (presente em >90% dos casos)
  • Eosinofilia periférica (>1.500/μL ou >10%)
  • Rinossinusite crônica com pólipos nasais
  • Neuropatia periférica (mononeurite múltipla)
  • ANCA positivo (MPO-ANCA em 30-40% dos casos, mais específico que P-ANCA isolado)

A febre persistente pode ser manifestação proeminente. O diagnóstico requer biópsia demonstrando inflamação granulomatosa rica em eosinófilos com vasculite necrotizante 2.

Doença de Still do Adulto

Embora não seja primariamente granulomatosa, pode apresentar febre persistente com características sistêmicas 3:

  • Febre quotidiana (>39°C) com padrão característico
  • Artrite ou artralgias
  • Rash maculopapular evanescente (salmão)
  • Ferritina sérica extremamente elevada (>1.000 ng/mL, frequentemente >5.000)
  • Leucocitose com neutrofilia
  • Elevação de PCR e VHS

Diagnóstico pelos critérios de Yamaguchi após exclusão de infecções, malignidades e doenças autoimunes 3.

Avaliação Diagnóstica Estruturada

1. Revisão Histopatológica Obrigatória

  • Rebiópsia de tecido acessível (linfonodos periféricos, pele, pulmão) para:
    • Confirmar padrão granulomatoso (caseoso vs. não-caseoso)
    • Colorações especiais repetidas (PAS, Grocott, Ziehl-Neelsen) para organismos
    • Excluir linfoma (imunohistoquímica para marcadores B e T)
    • Avaliar eosinófilos e vasculite (EGPA)

2. Investigação Laboratorial Direcionada

  • Hemograma completo com diferencial (eosinofilia sugere EGPA)
  • Ferritina sérica (>5.000 ng/mL sugere Still)
  • ECA sérica e cálcio/cálcio urinário 24h (sarcoidose)
  • ANCA (MPO e PR3) para EGPA
  • Teste de proliferação linfocitária ao berílio (beriliose crônica) 1
  • Lavado broncoalveolar se envolvimento pulmonar: relação CD4:CD8, citologia, culturas

3. Imagem Avançada

  • TC de tórax de alta resolução: padrão perilinfático (sarcoidose) vs. infiltrados com eosinofilia
  • PET-TC com FDG: identificar sítios ativos de inflamação e guiar biópsia, mas atenção - captação difusa pode mimetizar malignidade 4
  • RM cardíaca com gadolínio: avaliar envolvimento cardíaco (sarcoidose, EGPA) que impacta mortalidade

4. Exclusão de Malignidade

Dado o risco de linfoma coexistente (10% em linfadenopatia hilar bilateral) 1:

  • Biópsia excisional de linfonodo (não apenas aspirado) se adenopatia persistente
  • Imunofenotipagem completa
  • Considerar biópsia de medula óssea se citopenias ou sintomas B

Abordagem Terapêutica

Sarcoidose Confirmada

  • Corticosteroides (prednisona 20-40 mg/dia) são o tratamento de primeira linha para doença sintomática ou progressiva 5, 6
  • Imunossupressores poupadores de corticoide (metotrexato, azatioprina) para casos refratários
  • Monitorização rigorosa de envolvimento cardíaco e neurológico (alta mortalidade)

EGPA Confirmada

  • Corticosteroides em altas doses (prednisona 1 mg/kg/dia) 2
  • Ciclofosfamida ou rituximabe para doença grave (envolvimento renal, cardíaco, neurológico, gastrointestinal)
  • Mepolizumabe (anti-IL-5) para doença refratária ou recidivante 2
  • Meta: BVAS = 0 com prednisona ≤7,5 mg/dia 2

Doença de Still

  • Corticosteroides como terapia inicial
  • Metotrexato como poupador de corticoide
  • Biológicos (anti-IL-1, anti-IL-6) para casos refratários 3

Armadilhas Críticas a Evitar

  1. Não assumir sarcoidose sem biópsia mesmo após 10 anos - linfoma pode surgir ou coexistir 1

  2. Não ignorar eosinofilia periférica - pode indicar EGPA em vez de sarcoidose 2

  3. Não subestimar envolvimento cardíaco - principal causa de morte em sarcoidose e EGPA; realizar RM cardíaca se suspeita clínica 2, 6

  4. Não confundir P-ANCA isolado com EGPA - MPO-ANCA é mais específico; P-ANCA isolado ocorre em doenças inflamatórias intestinais 2

  5. Não interpretar PET-TC positivo como malignidade definitiva - inflamação granulomatosa pode ter captação intensa de FDG 4

  6. Não esquecer beriliose em pacientes com exposição ocupacional (indústria aeroespacial, eletrônica) - histologia idêntica à sarcoidose, mas teste de proliferação linfocitária ao berílio é diagnóstico 1

References

1
Guideline

diagnosis and detection of sarcoidosis. an official american thoracic society clinical practice guideline.

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 2020

5
Research

Diagnosis and Management of Sarcoidosis.

American family physician, 2016

6
Research

Diagnosis of Sarcoidosis.

Clinical reviews in allergy & immunology, 2015

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