In a patient with ankylosing spondylitis receiving infliximab (Remicade), peripheral blood shows a markedly expanded CD4‑dominant clonal T‑cell population (36 % of lymphocytes, CD4/CD8 ratio 13.5) with an aberrant immunophenotype (CD3 weak+, CD4+, CD8‑, CD2 weak+, CD5 weak+, CD7‑, CD26‑, CD57+, CD16‑, CD56‑) and a monotypic T‑cell receptor β1 pattern, but no skin lesions; with a pending PET‑CT, what is the appropriate next diagnostic and therapeutic approach?

Verwijs deze patiënt onmiddellijk naar een hematoloog voor evaluatie van een mogelijk perifeer T-cel lymfoom (PTCL)

Stop infliximab direct en start geen nieuwe immunosuppressieve therapie totdat maligniteit is uitgesloten. Het klinische beeld van een grote klonale T-celpopulatie (36% van lymfocyten) met een aberrant fenotype en monotypische TCR-expressie bij een patiënt onder TNF-remmer behandeling vereist urgente hematologische evaluatie, ongeacht de afwezigheid van huidafwijkingen 1, 2.

Diagnostische aanpak

Onmiddellijke stappen

• Multidisciplinair overleg: Organiseer binnen 1-2 weken een bespreking met hematoloog, dermatoloog en hematopathologie 1

• Aanvullende bloedanalyses:

  • Herhaal flowcytometrie met uitgebreid T-cel panel (CD3, CD4, CD8, CD2, CD5, CD7, CD26, CD57, TCRαβ, TCRγδ)
  • LDH, volledige leverfunctie, nierfunctie
  • Sézary cel telling in perifeer bloed
  • Bevestig TCR-klonaliteit met moleculaire analyse 1

• Wacht PET-CT resultaten af: Dit is cruciaal voor detectie van nodale of extranodaal lymfoom, aangezien het fenotype niet past bij klassiek Sézary syndroom (geen huidafwijkingen) 1, 2

Na PET-CT bevindingen

Als PET-CT positieve laesies toont:

• Excisie biopsie van grootste/meest toegankelijke laesie (geen core of naaldbiopsie) 1
• Vers weefsel voor flowcytometrie, immunohistochemie én TCR-genanalyse 1, 2

Als PET-CT negatief is:

• Beenmergbiopsie en aspiraat zijn geïndiceerd gezien de omvang van de klonale populatie (36% van lymfocyten) 1, 2
• Huidbiopten van klinisch normale huid (meerdere locaties) om occult cutaan lymfoom uit te sluiten 1
• Overweeg GI-tractus evaluatie gezien de associatie tussen TNF-remmers en intestinaal PTCL 3

Differentiaaldiagnose en klinische overwegingen

Waarom dit waarschijnlijk PTCL is en geen Sézary

Het voorgestelde fenotype (CD7-, CD26-, CD57+, zwakke CD2/CD5 expressie) met monotypische TCR past niet bij klassiek Sézary syndroom, dat typisch CD4+/CD7-/CD26- is maar geen CD57+ expressie toont 1. De afwezigheid van huidafwijkingen maakt Sézary zeer onwaarschijnlijk 1.

Dit fenotype suggereert eerder:

• PTCL-NOS (peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified)
• Hepatosplenisch T-cel lymfoom (HSTCL) - vooral relevant gezien infliximab gebruik 4, 3
• Andere PTCL-varianten met aberrant fenotype 5, 2

Kritische waarschuwing: TNF-remmer geassocieerd lymfoom

De FDA waarschuwt expliciet dat hepatosplenisch T-cel lymfoom (HSTCL) is gerapporteerd bij patiënten behandeld met TNF-remmers inclusief infliximab 4. Deze gevallen:

• Hebben een zeer agressief beloop
• Zijn vaak fataal geweest
• Treden vooral op bij jonge patiënten met chronische inflammatoire aandoeningen 4

Een recente case report beschrijft intestinaal PTCL bij een AS-patiënt onder infliximab, waarbij het lymfoom zich presenteerde met ileocecale ulcera 3. Dit onderstreept dat TNF-remmer geassocieerde lymfomen zich op verschillende locaties kunnen manifesteren.

Pathofysiologische context

Klonale T-cel expansies bij AS

Klonale T-cel expansies komen frequent voor bij AS-patiënten, zelfs zonder maligniteit 6, 7, 8, 9. Studies tonen:

• Stabiele klonale populaties kunnen jarenlang persisteren bij AS 6
• Deze klonen zijn vaak CD27-/CD28- (pro-inflammatoir fenotype) 6
• Verhoogde oligoklonaliteit in zowel CD4+ als CD8+ compartimenten 7

Echter, de combinatie van:

1. Zeer grote klonale populatie (36% van lymfocyten, CD4/CD8 ratio 13.5)
2. Aberrant fenotype met verlies van meerdere pan-T-cel markers (CD7-, CD26-)
3. Monotypische TCR-expressie
4. Blootstelling aan langdurige immunosuppressie (infliximab)

...overstijgt wat verwacht wordt bij "normale" AS-geassocieerde klonaliteit en vereist uitsluiting van maligniteit 1, 2.

Management van infliximab

Stop infliximab onmiddellijk 4. De FDA label stelt expliciet:

• "REMICADE should be discontinued if a patient develops a serious infection or sepsis" 4
• Bij verdenking op maligniteit moet de risico-baten afweging opnieuw worden gemaakt 4

Voor de AS-behandeling 10:

• Tijdelijk overschakelen naar NSAIDs indien AS-activiteit toeneemt
• Geen andere immunosuppressiva starten totdat maligniteit is uitgesloten
• Na uitsluiting maligniteit: overweeg alternatieve biologicals (secukinumab, ixekizumab) indien TNF-remmer moet worden hervat 10

Valkuilen om te vermijden

1. Niet afwachten: De combinatie van aberrant fenotype + TNF-remmer gebruik + grote klonale populatie vereist urgente actie, niet "watchful waiting"
2. Niet alleen op huidafwijkingen vertrouwen: PTCL kan zich presenteren zonder huidbetrokkenheid 5, 2
3. Niet doorgaan met immunosuppressie: Voortzetten van infliximab bij verdenking op lymfoom kan progressie versnellen 4, 3
4. Niet alleen beenmerg biopseren: Als PET-CT positief is, geef voorkeur aan excisie biopsie van aangedane lymfeklier/weefsel voor optimale diagnostiek 1, 2

11010524367