What is a genetic variant of uncertain significance?

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Was ist eine genetische Variante unklarer Signifikanz?

Eine genetische Variante unklarer Signifikanz (VUS) ist eine genetische Veränderung, für die derzeit nicht genügend wissenschaftliche Daten vorliegen, um zu bestimmen, ob sie krankheitsverursachend (pathogen) oder harmlos (benigne) ist.

Definition und klinische Bedeutung

Eine VUS liegt im Graubereich der Variantenklassifikation 1. Nach den ACMG/AMP-Richtlinien existiert ein Klassifikationssystem mit fünf Kategorien: benigne, wahrscheinlich benigne, VUS, wahrscheinlich pathogen und pathogen. Die VUS-Kategorie bedeutet explizit, dass die Variante NICHT für klinische Entscheidungen verwendet werden sollte 1.

Warum entstehen VUS?

VUS entstehen, wenn:

  • Die Variante zu selten in der Bevölkerung vorkommt, um ihre Häufigkeit zu beurteilen
  • Keine funktionellen Studien zur Auswirkung auf das Genprodukt vorliegen
  • Keine Segregationsdaten in betroffenen Familien verfügbar sind
  • Computerbasierte Vorhersagemodelle widersprüchliche Ergebnisse liefern
  • Die Variante in einem Gen liegt, für das noch wenig Krankheitsassoziation bekannt ist

Klinisches Management

Beim Erhalt eines VUS-Befundes sollten Sie:

  1. Die Variante NICHT als Grundlage für medizinische Entscheidungen verwenden 1
  2. Zusätzliche Überwachung des Patienten auf die fragliche Erkrankung in Betracht ziehen, während Bemühungen zur Reklassifizierung laufen 1
  3. Weitere Untersuchungen zur Klärung der Variante veranlassen:
    • DNA-Proben von Familienmitgliedern zur Segregationsanalyse sammeln
    • Eltern-DNA zur Beurteilung von De-novo-Varianten anfordern
    • Funktionelle Studien über das Labor anfragen

Wichtige Fallstricke

Besondere Vorsicht in der Pränataldiagnostik: Wenn eine Familie irreversible Entscheidungen wie Schwangerschaftsabbruch erwägt, darf eine VUS niemals als alleinige Grundlage dienen 1. Selbst "wahrscheinlich pathogene" Varianten müssen in diesem Kontext mit äußerster Vorsicht interpretiert und durch andere Befunde (z.B. Ultraschall) bestätigt werden.

Realität der klinischen Praxis: Trotz klarer Richtlinien zeigt die Forschung, dass VUS in 67% der Studien tatsächlich klinische Entscheidungen beeinflussen 2. Dies ist problematisch, da VUS häufig fehlinterpretiert werden - entweder als "schwach positiv" oder sogar als pathogen behandelt werden 2.

Dynamische Natur von VUS

VUS sind keine statischen Befunde 3. Mit zunehmenden Daten können sie reklassifiziert werden:

  • Zu "pathogen" oder "wahrscheinlich pathogen" bei neuen Beweisen für Krankheitsverursachung
  • Zu "benigne" oder "wahrscheinlich benigne" bei Nachweis der Harmlosigkeit

Neuere Ansätze zeigen, dass durch systematische experimentelle Daten und kalibrierte Vorhersagemodelle bis zu 75% der VUS in bestimmten Genen mit <1% Fehlerrate reklassifiziert werden können 4.

Patientenaufklärung

Erklären Sie dem Patienten:

  • Eine VUS ist kein positiver Befund
  • Sie bedeutet nicht, dass eine Krankheit vorliegt
  • Die Interpretation kann sich mit der Zeit ändern
  • Regelmäßige Rückfragen beim Labor über Updates sind sinnvoll
  • Klinische Überwachung basiert auf der klinischen Präsentation, nicht auf der VUS

References

2
Research

How variants of uncertain significance affect clinical decisions: A systematic review.

Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics, 2026

4
Research

A scalable approach to resolving variants of uncertain significance.

bioRxiv : the preprint server for biology, 2026

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