What is the recommended dosing and use of ketamine for refractory status epilepticus?

Cetamina no Estado de Mal Epiléptico Refratário

A cetamina não é recomendada como agente de segunda linha no estado de mal epiléptico refratário a benzodiazepínicos, mas pode ser considerada como opção terapêutica em casos de estado de mal epiléptico super-refratário quando outras terapias anestésicas falharam.

Posicionamento nas Diretrizes

As diretrizes de 2014 da ACEP (American College of Emergency Physicians) estabelecem recomendações claras para o manejo do estado de mal epiléptico refratário 1:

Recomendações de Nível A (evidência forte):

• Administrar medicação antiepiléptica adicional em pacientes com estado de mal epiléptico refratário que falharam ao tratamento com benzodiazepínicos 1

Recomendações de Nível B (evidência moderada):

• Fenitoína, fosfenitoína ou valproato IV podem ser administrados como agentes de segunda linha 1

Recomendações de Nível C (evidência limitada):

• Levetiracetam, propofol ou barbitúricos podem ser administrados 1

A cetamina não é mencionada nas diretrizes de 2014 como opção de tratamento para estado de mal epiléptico refratário.

Evidência Atual sobre Cetamina

Eficácia em Estado de Mal Super-Refratário

A evidência mais recente (2024-2026) demonstra que a cetamina tem papel específico no estado de mal epiléptico super-refratário (SRSE):

• Taxa de cessação de crises: 64% (IC 95%: 49-76%) em meta-análise com 388 pacientes 2
• Redução de 50% na atividade ictal: 84% dos pacientes em 24 horas 3
• Taxa de resolução: 53.3-91% em séries maiores de casos 4

Momento de Administração

O timing da administração é crítico:

• Pacientes que responderam receberam cetamina mais precocemente: 3.2 ± 2.6 dias vs. 4.3 ± 2.6 dias nos não-respondedores (diferença média: -0.90 dias, p < 0.0001) 2
• Administração precoce correlaciona-se com melhores desfechos 5
• Respondedores tiveram 80% mais probabilidade de ter recebido cetamina 5 ou mais horas antes 6

Dosagem

Regime típico baseado na evidência:

• Bolus inicial: 0.5-1 mg/kg IV (usado em 78.5% dos casos) 6
• Infusão de manutenção:
  • Adultos: 0.2-15 mg/kg/hora (mediana 30.8 mcg/kg/min ou ~1.8 mg/kg/hora) 4, 6
  • Pediátricos: 0.5-3 mg/kg/hora 4
• Duração: 1-30 dias (mediana 39.8-40 horas) 4, 6

Importante: A dose de manutenção não diferiu significativamente entre respondedores (2.5 ± 1.3 mg/kg/hora) e não-respondedores (2.6 ± 1.4 mg/kg/hora) 2.

Indicação Aprovada pela FDA

A cetamina NÃO é aprovada pela FDA para tratamento de estado de mal epiléptico. Suas indicações aprovadas são 7:

• Agente anestésico único para procedimentos diagnósticos e cirúrgicos
• Indução de anestesia antes de outros agentes anestésicos gerais
• Suplemento a outros agentes anestésicos

O uso em estado de mal epiléptico é off-label.

Perfil de Segurança

Vantagens sobre Anestésicos GABAérgicos

• Não suprime drive respiratório como outros anestésicos de infusão contínua 6
• Menor necessidade de vasopressores comparado a barbitúricos 4
• Pode ser usado sem intubação em pacientes cuidadosamente selecionados 6

Eventos Adversos

Cardiovasculares:

• Hipotensão (PAS < 90 mmHg): 31.8% dos pacientes recebendo apenas cetamina 6
• Hipertensão (PAS > 180 mmHg): 39.3% 6
• Não correlacionou com duração ou dose máxima 6

Descontinuação por eventos adversos: Rara (0.7%, 3/55 pacientes) 2

Mortalidade: 38.8-59.5% em séries maiores, mas não diretamente relacionada à cetamina 4

Algoritmo de Tratamento Recomendado

Estado de Mal Epiléptico Refratário (após falha de benzodiazepínicos):

1ª Linha de Segunda Escolha:

• Fosfenitoína 18-20 PE/kg IV OU
• Valproato 20-30 mg/kg IV a 40 mg/min OU
• Levetiracetam 30-50 mg/kg IV a 100 mg/min 1

Estado de Mal Epiléptico Super-Refratário (após falha de múltiplos antiepilépticos e anestésicos):

Considerar Cetamina quando:

• Falha de pelo menos 2-3 antiepilépticos de segunda linha
• Falha ou instabilidade hemodinâmica com propofol ou barbitúricos
• Necessidade de evitar intubação em pacientes selecionados

Protocolo de Cetamina:

1. Bolus: 0.5-1 mg/kg IV lento (> 60 segundos)
2. Infusão inicial: 10-30 mcg/kg/min (0.6-1.8 mg/kg/hora)
3. Titulação: Aumentar conforme necessário até máximo de 50 mcg/kg/min (3 mg/kg/hora)
4. Monitorização: EEG contínuo, sinais vitais, função respiratória
5. Duração: Manter por 24-48 horas após cessação de crises, depois desmame gradual

Armadilhas Comuns

1. Uso prematuro: Cetamina não deve substituir agentes de segunda linha estabelecidos (valproato, levetiracetam, fosfenitoína) 1

2. Início tardio: Quando indicada, administração precoce melhora desfechos - não esperar múltiplas falhas 2, 5

3. Uso concomitante com propofol: Propofol pode reduzir eficácia da cetamina (OR 0.02, IC 95% 0.001-0.43, p = 0.01) 3

4. Diluição inadequada: Concentração de 100 mg/mL NUNCA deve ser administrada IV sem diluição adequada 7

5. Expectativa de monoterapia: Cetamina frequentemente requer uso concomitante com outros antiepilépticos (40-100% dos casos) 4

Nuances Importantes

• Mecanismo diferenciado: Antagonismo de receptores NMDA oferece vantagem teórica quando receptores GABAérgicos estão dessensibilizados 4, 5

• Neuroproteção potencial: Além de efeito anticonvulsivante, pode oferecer neuroproteção 4

• Sem supressão burst: Supressão burst no EEG foi relatada em apenas 12 pacientes de múltiplos estudos 4

• Taxa de recorrência: Recorrência de crises relatada em 11 pacientes de cinco estudos 4

• Eficácia similar em adultos e crianças: Taxa de terminação de 59% em adultos vs. 50% em crianças (sem diferença estatística) 8