Mecanismos de Acción y Duración del Efecto de los Antitiroideos
Los antitiroideos (metimazol y propiltiouracilo) bloquean la síntesis de hormonas tiroideas al inhibir la peroxidasa tiroidea (TPO), con metimazol requiriendo administración una vez al día debido a su vida media de 3-5 horas, mientras que el propiltiouracilo necesita dosificación 2-3 veces al día por su vida media más corta de 1-2 horas 1, 2, 3.
Mecanismos de Acción Principales
Inhibición de la Síntesis Hormonal
Ambos fármacos pertenecen a la clase de las tionamidas y actúan mediante varios mecanismos complementarios:
Bloqueo de la peroxidasa tiroidea (TPO): Ambos fármacos inhiben potentemente la TPO, la enzima responsable de la yodación de la tirosina y el acoplamiento de las yodotirosinas para formar T3 y T4 2, 3, 4. Esta inhibición es competitiva con el yoduro a bajas concentraciones del fármaco, pero se vuelve no competitiva a concentraciones más altas 4.
Concentración intratiroidea: Después de su absorción casi completa (80-95% de biodisponibilidad), las tionamidas se concentran activamente en la glándula tiroides, donde ejercen su efecto sobre el metabolismo del yodo intratiroidea durante períodos que exceden aquellos en los que se pueden medir concentraciones séricas 5.
Mecanismo diferencial del PTU: El propiltiouracilo tiene un mecanismo adicional único: inhibe la conversión periférica de T4 a T3 en los tejidos periféricos, lo que lo hace particularmente útil en la tormenta tiroidea 3, 5, 6.
Efectos Inmunomoduladores
Los antitiroideos pueden tener un efecto inmunosupresor beneficioso, aunque el mecanismo exacto no se comprende completamente. En la mayoría de los casos, se observa reducción o abolición de los niveles de anticuerpos contra el receptor de TSH, con remisión de la enfermedad de Graves en aproximadamente 50% de los casos 1.
Efectos a Nivel Transcripcional
Investigaciones recientes demuestran que ambos fármacos pueden modular la acción de T3 a nivel transcripcional, reclutando correpresores nucleares y/o disociando coactivadores de los receptores de hormona tiroidea 6.
Farmacocinética y Duración del Efecto
Metimazol (MMI)
- Vida media: 3-5 horas 5
- Depuración: Aproximadamente 200 ml/minuto 5
- Unión a proteínas: Virtualmente no se une a proteínas plasmáticas 5
- Dosificación: Una vez al día, incluso en hipertiroidismo severo 7, 1
- Dosis típica: 10-20 mg diarios inicialmente, reduciendo a 5-10 mg diarios como mantenimiento 7
- Metabolismo: Menos del 10% se excreta sin cambios en la orina 5
Propiltiouracilo (PTU)
- Vida media: 1-2 horas 5
- Depuración: Aproximadamente 120 ml/min/m² 5
- Unión a proteínas: Aproximadamente 80% unido a proteínas 5
- Dosificación: 2-3 veces al día 7, 1
- Dosis típica: 50-150 mg tres veces al día inicialmente, reduciendo a 50 mg 2-3 veces al día como mantenimiento 7
- Metabolismo: Menos del 10% se excreta sin cambios en la orina 5
Duración del Tratamiento y Efecto Clínico
Inicio del Efecto
- Los niveles de T4 libre deben evaluarse aproximadamente 4 semanas después del inicio de la terapia, con ajustes de dosis según sea necesario 7.
- Los intervalos de monitoreo apropiados son cada 4-8 semanas hasta lograr niveles eutiroideos con la dosis mínima de medicación 7.
Duración del Tratamiento
El metimazol debe continuarse durante aproximadamente 12-18 meses, luego reducirse gradualmente o discontinuarse si la TSH es normal en ese momento 7. Los metaanálisis demuestran que la tasa de remisión en adultos no mejora con un curso de antitiroideos mayor a 18 meses 7.
Tasa de Remisión
En Estados Unidos, aproximadamente 20-30% de los pacientes tendrán una remisión duradera después de 12-18 meses de medicación 7. La remisión se define como TSH, T4 libre y T3 normales durante 1 año después de la discontinuación de la terapia 7.
Consideraciones Clínicas Importantes
Factores que Afectan la Eficacia
- Dosis: A dosis más altas, los antitiroideos inhiben su propio metabolismo intratiroidea 8
- Deficiencia de yodo: El metabolismo intratiroidea de PTU y MMI se reduce marcadamente en ratas con dieta baja en yodo 8
- Factores de mal pronóstico: Hombres, fumadores (especialmente hombres), bocios grandes (≥80 g), niveles persistentemente altos de TRAb 7
Elección del Fármaco
El metimazol debe usarse en prácticamente todos los pacientes que eligen terapia antitiroidea para enfermedad de Graves, excepto durante el primer trimestre del embarazo cuando se prefiere propiltiouracilo, en el tratamiento de tormenta tiroidea, y en pacientes con reacciones menores al metimazol que rechazan terapia con yodo radiactivo o cirugía 7, 1.
El PTU tiene un riesgo inaceptable de hepatotoxicidad, especialmente en niños (riesgo de insuficiencia hepática de 1 en 2000-4000), y puede causar necrosis hepática fulminante potencialmente fatal 7.