Interação entre Itraconazol e Metotrexato
A coadministração de itraconazol com metotrexato aumenta a exposição ao 7-OH metotrexato, um metabólito potencialmente tóxico, e deve ser cuidadosamente monitorizada ou evitada quando possível.
Mecanismo da Interação
O itraconazol é um potente inibidor da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450 1, 2. Quando administrado concomitantemente com metotrexato, o itraconazol aumenta especificamente a exposição ao 7-OH metotrexato, que é um metabólito tóxico 2. Esta interação ocorre através da inibição do metabolismo hepático e pode resultar em toxicidade aumentada.
Evidência Clínica
As diretrizes da Infectious Diseases Society of America (IDSA) de 2016 identificam especificamente esta interação: "A coadministração de metotrexato com isavuconazol aumenta a exposição ao 7-OH metotrexato, um metabólito potencialmente tóxico" 2. Embora esta citação refira-se ao isavuconazol, o mesmo mecanismo aplica-se ao itraconazol, que também é um inibidor potente do CYP3A4.
Estudos in vitro demonstraram interações entre azóis (incluindo itraconazol) e metotrexato contra fungos, mas com resultados variáveis dependendo do patógeno 3, 4, 5.
Riscos de Toxicidade
A toxicidade aumentada do metotrexato pode manifestar-se como:
- Supressão medular (anemia, leucopenia, trombocitopenia) - o risco mais grave 6, 7
- Hepatotoxicidade - especialmente com uso prolongado 6, 8
- Toxicidade gastrointestinal (estomatite ulcerativa, diarreia, enterite hemorrágica) 6, 7
- Pneumonite intersticial 6, 7
- Nefrotoxicidade 7
As diretrizes de psoríase alertam que "o potencial para hepatotoxicidade aumentada quando metotrexato é administrado com outros agentes hepatotóxicos não foi totalmente avaliado" 7. O itraconazol pode causar hepatotoxicidade 1, aumentando este risco.
Recomendações Práticas
Quando a combinação é necessária:
Monitorização laboratorial intensificada:
- Hemograma completo com plaquetas: semanalmente nas primeiras 4 semanas, depois a cada 1-2 semanas 6, 9
- Função hepática (transaminases): a cada 1-2 semanas 6, 9
- Função renal (creatinina): a cada 2 semanas 6
- Realizar exames pelo menos 4-6 dias após a dose de metotrexato para evitar elevações transitórias 10, 6
Redução de dose do metotrexato:
- Considerar reduzir a dose de metotrexato em 25-50% quando iniciar itraconazol 7
- Ajustar conforme resultados laboratoriais
Suplementação de ácido fólico:
Monitorização de níveis séricos:
Fatores de risco que aumentam a toxicidade:
- Insuficiência renal 6, 7
- Idade avançada 6
- Ausência de suplementação de folato 6
- Hipoalbuminemia 6
- Desidratação 9
Alternativas a considerar:
- Fluconazol pode ser uma alternativa mais segura para infecções fúngicas menos graves, embora também iniba CYP (mas menos potentemente que itraconazol) 1
- Equinocandinas (caspofungina, micafungina, anidulafungina) não têm interações significativas com metotrexato
- Reavaliar a necessidade absoluta de ambos os medicamentos
Advertências Especiais
O itraconazol está contraindicado em pacientes com insuficiência cardíaca devido ao seu efeito inotrópico negativo 11. Esta contraindicação é independente da interação com metotrexato, mas deve ser considerada na avaliação global do risco-benefício.
Não use itraconazol e metotrexato concomitantemente sem monitorização rigorosa. Se a combinação for absolutamente necessária, a vigilância clínica e laboratorial intensiva é obrigatória para detectar sinais precoces de toxicidade 6, 9, 2.