Het T1B2F-protocol kan worden gebruikt voor conditionering bij allogene transplantatie voor leukemisch lymfoom, maar dit is geen standaard eerstelijnsaanbeveling volgens de huidige richtlijnen
Standaard Conditioneringsregimes voor Lymfoom
Voor lymfoom worden volgens de Chinese Society of Hematology richtlijnen (2018) de volgende conditioneringsregimes aanbevolen 1:
- BEAM (BCNU, etoposide, cytarabine, melphalan) - standaard voor allo-HSCT bij lymfoom
- Flu/Mel (fludarabine + melphalan) - voor multipel myeloom
- Flu/Bu (fludarabine + busulfan 6.4-9.6 mg/kg) - voor multipel myeloom
De richtlijnen vermelden expliciet dat myeloablatieve regimes voor leukemie (zoals BuCy, TBICy) ook kunnen worden gebruikt voor lymfoom, maar T1B2F wordt niet specifiek genoemd als standaardregime voor lymfoom 1.
T1B2F Protocol: Bewijs en Toepassingen
Definitie en Dosering
Het T1B2F-protocol bestaat uit 1:
- Thiotepa: 5 mg/kg (T1) of 10 mg/kg (T2)
- Busulfan: 6.4 mg/kg IV (2 dagen)
- Fludarabine: 150 mg/m²
Dit valt onder de RIC (reduced-intensity conditioning) definitie waarbij thiotepa 5-10 mg/kg wordt gebruikt 1.
Bewijs voor T1B2F bij Lymfoom
De meest recente en relevante studie is de ASTRAL trial (2026) 2, die FTC (fludarabine-thiotepa-cyclophosphamide) onderzocht bij refractair/gerecidiveerd agressief B-cel en T-cel lymfoom:
- 1-jaars PFS: 40% (95% CI 28-52)
- 2-jaars OS: 37% (95% CI 25-50)
- Cumulatieve incidentie van NRM: 35% op 1 jaar
- Het primaire eindpunt van 50% 1-jaars PFS werd niet gehaald
- Substantiële NRM vraagt om beter getolereerde conditioneringsregimes
Een andere recente studie (2025) bij lymfoïde maligniteiten toonde met TBF 3:
- 3-jaars NRM: 32%
- 3-jaars CIR: 19%
- 3-jaars PFS: 49.7%, OS: 58.0%
- Verhoogde toxiciteit die zorgvuldige patiëntenselectie vereist
Dosisintensiteit: T1 versus T2
Cruciaal onderscheid tussen lage (5 mg/kg) en hoge (10 mg/kg) thiotepa-dosis 4:
Bij AML in complete remissie:
- T2B2F (10 mg/kg thiotepa): significant hogere incidentie van acute GVHD graad II-IV (32% vs 19%, HR 2.22, p=0.024)
- T1B2F (5 mg/kg thiotepa): lagere acute GVHD zonder verschil in PFS of OS
- Geen significant verschil in NRM, PFS of OS tussen beide doseringen
Bij lymfoïde maligniteiten 3:
- Hoge dosis thiotepa (10 mg/kg): significant lagere CIR (HR 2.95, p=0.006)
- Geen significant effect op NRM
- Vrouwelijke donor naar mannelijke ontvanger: verhoogde NRM (HR 2.43, p=0.005)
Klinische Aanbeveling
Voor leukemisch lymfoom zou ik het volgende algoritme hanteren:
Eerste Keuze
- BEAM-regime blijft de standaard voor allo-HSCT bij lymfoom volgens richtlijnen 1
- Flu/Bu of Flu/Mel zijn geaccepteerde alternatieven
T1B2F als Alternatief
T1B2F kan worden overwogen in de volgende situaties:
Indicaties voor T1B2F:
- Refractair/gerecidiveerd lymfoom met hoog recidiefrisico
- Patiënten die TBI niet kunnen verdragen
- Leukemische transformatie van lymfoom (waarbij myeloablatieve intensiteit gewenst is)
- Post-CAR T-cel falen (bewijs suggereert vergelijkbare uitkomsten) 2
Dosiskeuze:
- T1B2F (5 mg/kg thiotepa): voor patiënten >60 jaar of met comorbiditeiten 5
- T2B2F (10 mg/kg thiotepa): alleen voor jongere patiënten (<55 jaar) met hoog recidiefrisico en goede performance status, gezien het verhoogde GVHD-risico 4
Belangrijke Waarschuwingen
Toxiciteit van TBF:
- Verhoogde NRM (25% op dag 100,35% op 1 jaar) 2
- Acute GVHD graad III-IV: 8.3% op dag 100 3
- VOD/SOS risico - defibrotide beschikbaar houden 6
- Myelosuppressie, infecties, neurotoxiciteit (fludarabine) 7
Contra-indicaties thiotepa 8:
- Bekende overgevoeligheid
- Bestaande lever-, nier- of beenmergschade (relatieve contra-indicatie)
Risicofactoren voor slechtere uitkomsten:
- Vrouwelijke donor → mannelijke ontvanger (verhoogde NRM) 3
- Leeftijd >60 jaar (overweeg dosisreductie thiotepa) 5
- HCT-CI ≥3 (overweeg RIC in plaats van MAC) 1
Monitoring en Ondersteunende Zorg
- Busulfan farmacokinetische monitoring voor dosisoptimalisatie 9
- ATG toevoegen bij alternatieve donoren (6-10 mg/kg) 1
- Defibrotide beschikbaar voor VOD/SOS profylaxe/behandeling 6
- Strikte MRD-monitoring post-transplantatie 10
Conclusie
T1B2F is geen standaard eerstelijnsregime voor lymfoom volgens huidige richtlijnen, maar kan worden gebruikt als alternatief bij geselecteerde patiënten met hoog-risico of refractaire ziekte. De keuze moet worden gebaseerd op ziektebiologie, patiëntleeftijd, comorbiditeiten en donortype. BEAM blijft de standaard voor lymfoom, terwijl T1B2F krachtige antitumoractiviteit biedt ten koste van verhoogde toxiciteit die zorgvuldige patiëntenselectie en toxiciteitsmanagement vereist 3, 9, 2.