What is a stepwise precision‑medicine protocol for gynecology and obstetrics that includes systematic risk assessment, targeted genetic and biomarker testing, and individualized therapeutic and surveillance plans?

Protocolo de Medicina de Precisão em Ginecologia e Obstetrícia

Um protocolo estruturado de medicina de precisão em ginecologia e obstetrícia deve iniciar com avaliação de risco genético universal para todas as mulheres com câncer epitelial de ovário, tuba ou peritônio, seguido por testagem molecular estratificada baseada em biomarcadores específicos para cada tipo de malignidade ginecológica.

Etapa 1: Avaliação de Risco e Aconselhamento Genético

Para Pacientes com Câncer Ginecológico

Todas as mulheres diagnosticadas com câncer epitelial de ovário, tuba ou peritônio devem receber aconselhamento genético e testagem no momento do diagnóstico, independentemente da história familiar 1. O tratamento primário não deve ser adiado para encaminhamento genético 1.

A testagem deve incluir minimamente:

• BRCA1/2 (germline e somático)
• Genes de reparo de DNA mismatch (MSI/MMR)
• Avaliação de deficiência de recombinação homóloga (HRD) para informar terapia de manutenção 1

Para câncer de endométrio, a classificação molecular é agora parte integrante do estadiamento e estratificação de risco 2:

• Testagem POLE: mutações no domínio exonuclease (11 mutações patogênicas)
• Status MMR: por imuno-histoquímica (abordagem de 2 anticorpos equivalente a 4 anticorpos)
• Status p53: por imuno-histoquímica (análise mutacional TP53 quando equívoco)
• Receptor de estrogênio: em todos os casos (prognóstico no grupo NSMP e preditivo para terapia endócrina) 2

Para Mulheres em Idade Reprodutiva

Avalie o plano reprodutivo em cada consulta 3, 4:

Se gravidez não desejada no próximo ano:

• Contraceptivos contendo estrogênio são contraindicados em mulheres com alto risco tromboembólico (cianose, fisiologia Fontan, válvulas mecânicas, eventos trombóticos prévios, HAP) 5
• Dispositivos intrauterinos são altamente eficazes
• Considere vasectomia do parceiro quando prognóstico materno é reservado

Se gravidez desejada ou ambivalente:

• Encaminhe para especialista em medicina materno-fetal para aconselhamento pré-concepcional 4
• Discuta riscos maternos e fetais específicos da condição
• Avalie status de portador genético em ambos os parceiros
• Discuta opções de diagnóstico pré-natal e diagnóstico genético pré-implantacional 6
• Realize teste cardiopulmonar de esforço (CPET) antes da concepção quando indicado - resposta embotada da frequência cardíaca prediz eventos adversos maternos e neonatais 5

Etapa 2: Testagem Molecular Direcionada por Tipo de Tumor

Câncer de Ovário

Sequência de testagem:

1. Testagem germline BRCA1/2 em instalação aprovada CLIA 1
2. Testagem somática tumoral se germline negativo
3. Avaliação HRD para informar terapia de manutenção com inibidores PARP 1

Interpretação de risco:

• gBRCAm: HR 0.38 para progressão com inibidor PARP 1
• HRD positivo sem gBRCAm: HR 0.45 1
• Mediana de SLP: 7-7.8 meses com mutação BRCA 1

Vigilância de longo prazo:

• Hemograma completo anual se uso de inibidores PARP (risco de leucemia mieloide aguda/síndrome mielodisplásica) 7
• Portadoras de mutação germline BRCA1/2: vigilância mamária intensificada; considere mastectomia profilática se sobrevida >10 anos sem recorrência 7
• Portadoras de síndrome de Lynch: vigilância colorretal dedicada 7

Câncer de Endométrio

Classificação molecular obrigatória 2:

Algoritmo de testagem:

1. Testar POLE (mutações no domínio exonuclease)
2. Testar MMR (imuno-histoquímica)
3. Testar p53 (imuno-histoquímica)
4. Testar receptor de estrogênio

Resolução de classificadores múltiplos 2:

• POLEmut + MMRd → Classificar como POLEmut
• POLEmut + p53abn → Classificar como POLEmut
• MMRd + p53abn → Classificar como MMRd
• POLEmut + MMRd + p53abn → Classificar como POLEmut

Testagem adicional:

• HER2 (imuno-histoquímica e hibridização in situ se escore 2+) em todos os carcinomas p53abn avançados/recorrentes e todos os carcinomas serosos/carcinossarcomas 2

Estratificação de risco integrada: Combine estadiamento FIGO 2023 com classificação molecular para determinar risco de recorrência e orientar terapia adjuvante 2.

Câncer de Colo do Útero

Testagem de biomarcadores:

• PD-L1 é biomarcador chave para determinar tratamento com imunoterapia 8
• Genotipagem HPV estendida com coloração dupla p16/ki67 para estratificação de risco em rastreamento 9

Princípio de gestão baseada em risco igual 9:

• Risco desejável para colposcopia imediata: >7.5% CIN3+
• Risco aceitável: >2.5% CIN3+
• Reteste em 3 anos: risco 5 anos <0.5-1%
• Reteste em 5 anos: risco 5 anos <0.1-0.2%

Etapa 3: Planos Terapêuticos Individualizados

Câncer de Ovário Avançado/Recorrente

Baseado em status molecular:

BRCA mutado (germline ou somático):

• Inibidores PARP como terapia de manutenção de primeira linha 1
• Olaparibe, rucaparibe ou niraparibe

HRD positivo sem mutação BRCA:

• Considere inibidores PARP (benefício menor mas significativo) 1

Doença resistente à platina:

• Teste HER2 para considerar conjugados anticorpo-droga 8
• Avalie PD-L1 para imunoterapia 8

Câncer de Endométrio

Estratificação por classificador molecular 2:

POLEmut:

• Excelente prognóstico
• Desescalonamento de terapia adjuvante pode ser apropriado

MMRd/MSI-high:

• Imunoterapia (inibidores de checkpoint) em doença avançada/recorrente 7, 8
• Vigilância para síndrome de Lynch se germline

p53abn:

• Alto risco
• Quimioterapia adjuvante intensificada
• Considere terapia anti-HER2 se superexpressão 2

NSMP:

• Estratifique por grau e status de receptor de estrogênio
• Terapia endócrina se receptor de estrogênio positivo em doença avançada/recorrente 2

Preservação de Fertilidade

Critérios estritos para terapia conservadora de fertilidade 10:

Câncer de endométrio G1 ou hiperplasia atípica:

• Encaminhe para centros especializados
• Confirme diagnóstico por gineco-patologista especializado
• RM pélvica para excluir invasão miometrial e envolvimento anexial
• Consentimento informado completo
• Disposição para seguimento rigoroso

Tratamento:

• Acetato de medroxiprogesterona (MPA) ou acetato de megestrol (MA)
• DIU liberador de progestina é opção alternativa
• Após conclusão da paridade: histerectomia e salpingo-ooforectomia recomendadas 10

Etapa 4: Vigilância e Seguimento de Longo Prazo

Monitoramento de Cânceres Secundários

Todas as sobreviventes devem participar de programas nacionais de rastreamento de câncer 7:

Após radioterapia pélvica:

• Exame pélvico clínico anual indefinidamente (risco elevado de segundo câncer pélvico décadas depois) 7

Portadoras de mutação germline:

• Vigilância dedicada conforme diretrizes nacionais para síndrome específica 7
• Reavalie aconselhamento genético se não realizado no diagnóstico 7

Monitoramento de Toxicidades de Longo Prazo

Inibidores PARP:

• Hemograma completo anual
• Vigilância para malignidades hematológicas secundárias (raras mas graves) 7

Imunoterapia:

• Monitoramento de efeitos colaterais endocrinológicos e neurológicos (podem ocorrer tardiamente e persistir) 7

Armadilhas Comuns a Evitar

1. Não atrasar testagem genética: O aconselhamento genético deve ocorrer no diagnóstico, não após falha de múltiplas linhas de tratamento 1

2. Não ignorar história familiar negativa: Todas as mulheres com câncer epitelial de ovário devem ser testadas, independentemente da história familiar 1

3. Não usar apenas testagem germline: Mutações somáticas tumorais em BRCA ocorrem em ~7% dos casos e também predizem resposta a inibidores PARP 1

4. Não omitir classificação molecular em endométrio: A classificação molecular é agora parte do estadiamento FIGO 2023 e impacta diretamente decisões terapêuticas 2

5. Não esquecer vigilância de cânceres secundários: Portadoras de mutação BRCA com câncer de ovário têm risco aumentado de câncer de mama ao longo do tempo 7

6. Não negligenciar planejamento reprodutivo: Avalie intenções reprodutivas em cada consulta para mulheres em idade fértil 3, 4