Υποδοχείς στους οποίους δρα η κουετιαπίνη στις δόσεις 150-300mg
Η κουετιαπίνη στις δόσεις 150-300 mg δρα κυρίως ως ανταγωνιστής των υποδοχέων σεροτονίνης (5-HT2A) και ντοπαμίνης (D2), με σημαντική δράση επίσης στους υποδοχείς ισταμίνης (H1), α1-αδρενεργικούς υποδοχείς, και μουσκαρινικούς υποδοχείς. 1, 2, 3
Κύριοι υποδοχείς και φαρμακολογικό προφίλ
Η κουετιαπίνη είναι άτυπο αντιψυχωσικό δεύτερης γενιάς που λειτουργεί ως ανταγωνιστής σεροτονίνης-ντοπαμίνης 1. Στο θεραπευτικό εύρος δόσεων 150-750 mg/ημέρα (που περιλαμβάνει τις δόσεις 150-300 mg), η κουετιαπίνη δεσμεύεται σε πολλαπλούς υποδοχείς 3:
Υποδοχείς με υψηλή συγγένεια:
- Υποδοχείς ισταμίνης H1: Υψηλή συγγένεια, υπεύθυνοι για την κατασταλτική δράση 3, 4
- Υποδοχείς σεροτονίνης 5-HT2A: Κύρια δράση ως ανταγωνιστής 1, 3
- Υποδοχείς ντοπαμίνης D2: Ανταγωνιστική δράση με χαρακτηριστικά παρόμοια με την κλοζαπίνη 3
- α1-αδρενεργικοί υποδοχείς: Ανταγωνιστική δράση, υπεύθυνοι για ορθοστατική υπόταση 2, 5
Υποδοχείς με μέτρια συγγένεια:
- Υποδοχείς σεροτονίνης: 5-HT1A, 5-HT1E, 5-HT2B, 5-HT7 3, 4
- Μουσκαρινικοί υποδοχείς: M1, M3, M5 - υπεύθυνοι για αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες 2, 3
- α2-αδρενεργικοί υποδοχείς: α2A, α2B, α2C 4
Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του μεταβολίτη
Ο ενεργός μεταβολίτης N-desalkylquetiapine (norquetiapine) έχει διαφορετικό φαρμακολογικό προφίλ 4:
- Ισχυρός αναστολέας επαναπρόσληψης νορεπινεφρίνης (NET): Ki = 12 nM, 100 φορές πιο ισχυρός από την κουετιαπίνη
- Μερικός αγωνιστής 5-HT1A: 10 φορές πιο ισχυρός από την κουετιαπίνη
- Μέτρια έως ισχυρή συγγένεια για μουσκαρινικούς υποδοχείς: Συμβάλλει στις αντιχολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες 2
Αυτός ο μεταβολίτης πιθανώς εξηγεί την αντικαταθλιπτική δράση της κουετιαπίνης μέσω της αναστολής NET και του μερικού αγωνισμού 5-HT1A 4.
Κλινικές συνέπειες του προφίλ υποδοχέων
Θεραπευτικές δράσεις:
- Ο ανταγωνισμός D2/5-HT2A παρέχει αντιψυχωσική δράση με μειωμένο κίνδυνο εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων 1, 3
- Η δράση του norquetiapine στο NET και 5-HT1A εξηγεί την αντικαταθλιπτική δράση 4
Ανεπιθύμητες ενέργειες:
- Υπνηλία: Κυρίως από τον ανταγωνισμό H1 (αναφέρεται σε 18% των ασθενών με σχιζοφρένεια στις κλινικές μελέτες) 2
- Ορθοστατική υπόταση: Από τον ανταγωνισμό α1-αδρενεργικών υποδοχέων 2, 5
- Αντιχολινεργικές ενέργειες: Δυσκοιλιότητα, ξηροστομία από τους μουσκαρινικούς υποδοχείς 2
- Μεταβολικές επιπλοκές: Αύξηση βάρους, μεταβολικό σύνδρομο 6, 7
Σημαντικές προειδοποιήσεις
Στις δόσεις 150-300 mg, η κουετιαπίνη βρίσκεται στο κατώτερο έως μεσαίο θεραπευτικό εύρος 3. Η δοσοεξαρτώμενη δράση της κουετιαπίνης είναι σημαντική: υψηλότερες δόσεις μπορεί να καταστείλουν τη σηματοδότηση AMPK μέσω της αντίστροφης αγωνιστικής δράσης στους υποδοχείς 5-HT7, συμβάλλοντας σε μεταβολικές επιπλοκές 7.
Η αντιχολινεργική δράση του norquetiapine απαιτεί προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα αντιχολινεργικά φάρμακα ή με ιστορικό κατακράτησης ούρων, σημαντικής προστατικής υπερτροφίας ή δυσκοιλιότητας 2.