Antagonistas del Receptor de Glucocorticoides: Mifepristona
La mifepristona es el único antagonista del receptor de glucocorticoides disponible para el tratamiento del síndrome de Cushing, aprobado específicamente para pacientes con diabetes o intolerancia a la glucosa que no son candidatos quirúrgicos o han fallado la cirugía. 1
Fármaco Disponible
Mifepristona es un antagonista del receptor de glucocorticoides y antiprogestina que actúa bloqueando los receptores periféricos de glucocorticoides en lugar de reducir la producción de cortisol. 1
Indicaciones Específicas
La mifepristona está aprobada en Estados Unidos para:
- Control de diabetes o intolerancia a la glucosa secundaria a hipercortisolismo
- Pacientes que fallaron cirugía o no son candidatos quirúrgicos 1
Dosificación
Dosis inicial: 300 mg/día 1
Titulación: Debe ser lenta y basada en parámetros clínicos, principalmente:
- Niveles de glucosa
- Reducción de peso 1
La titulación es particularmente desafiante porque los niveles de cortisol permanecen sin cambios o pueden aumentar durante el tratamiento con mifepristona, haciendo imposible usar mediciones hormonales para guiar la eficacia o diagnosticar insuficiencia suprarrenal. 1
Eficacia Clínica
En un estudio de 34 pacientes:
- 60% mejoró diabetes
- 40% mejoró hipertensión
- 87% mejoró al menos un parámetro clínico adicional (peso, depresión, cognición, apariencia clínica o calidad de vida) 1
Monitoreo Requerido
Parámetros Clínicos (NO hormonales)
El seguimiento debe basarse exclusivamente en variables clínicas dependientes de cortisol:
- Glucosa sanguínea (parámetro primario)
- Peso corporal
- Presión arterial
- Signos de insuficiencia suprarrenal 1
Vigilancia de ACTH y Tumor
Los niveles de ACTH aumentan más del doble en la mayoría de pacientes. En un seguimiento de 43 pacientes con enfermedad de Cushing durante una mediana de 11.3 meses:
- 31 pacientes tuvieron aumento de ACTH >2 veces
- 3 macroadenomas aumentaron de tamaño
- 1 macroadenoma regresó 1
Implicación práctica: Se requieren resonancias magnéticas hipofisarias regulares y medición de niveles de ACTH para detectar crecimiento tumoral. 1
Efectos Adversos
Insuficiencia Suprarrenal
Síntomas incluyen:
- Fatiga
- Náuseas y vómitos
- Artralgias
- Cefalea 1
Tratamiento de insuficiencia suprarrenal sospechada:
- Discontinuación del fármaco, O
- Dexametasona 2-8 mg diarios 1
La dexametasona es necesaria porque la mifepristona bloquea los receptores de glucocorticoides, haciendo inefectiva la hidrocortisona. 2
Acción Mineralocorticoide Aumentada
- Hipertensión
- Hipopotasemia (puede ser severa)
- Edema 1
Advertencia crítica: El aumento de cortisol puede llevar a hipopotasemia severa que requiere monitoreo regular de potasio sérico. 3
Efectos Antiprogestina
Interacciones Farmacológicas
La mifepristona inhibe CYP3A y CYP2C8/2C9, causando interacciones medicamentosas significativas que deben considerarse cuidadosamente. 2
Consideraciones Especiales
Limitaciones del Uso
- No se pueden usar mediciones hormonales para ajustar dosis o diagnosticar insuficiencia suprarrenal
- Dificulta estimar la dosis correcta
- Vida media larga requiere varios días de reemplazo con glucocorticoides en dosis de estrés (preferiblemente dexametasona) si ocurre insuficiencia suprarrenal 4
Experiencia Requerida
La mifepristona debe ser usada solo por clínicos con experiencia extensa en síndrome de Cushing debido a:
- Imposibilidad de monitoreo bioquímico confiable
- Riesgo aumentado de insuficiencia suprarrenal por sobretratamiento
- Necesidad de consejería al paciente sobre limitaciones del monitoreo 4
Lugar en la Terapia
Posición actual: Pacientes con enfermedad severa y aquellos que no responden a otros tratamientos, particularmente cuando la hiperglucemia es la manifestación predominante. 2, 5
La mifepristona puede considerarse como:
- Reemplazo cuando hay mala tolerancia o falta de efectividad de otros fármacos anticortisólicos
- Adición en enfoque multimodal 3
Advertencias Críticas
- Nunca usar mediciones de cortisol para guiar tratamiento o diagnosticar insuficiencia suprarrenal
- Monitorear potasio sérico regularmente por riesgo de hipopotasemia severa
- Vigilar crecimiento tumoral con resonancias magnéticas hipofisarias periódicas
- Titular lentamente basándose solo en parámetros clínicos
- Usar dexametasona (no hidrocortisona) para tratar insuficiencia suprarrenal