¿Qué es la enzalutamida?
La enzalutamida es un inhibidor oral del receptor de andrógenos de segunda generación aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración (tanto metastásico como no metastásico) y del cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico. 1
Mecanismo de Acción
La enzalutamida actúa en múltiples pasos de la vía de señalización del receptor de andrógenos 2, 1:
- Inhibe competitivamente la unión de andrógenos al receptor de andrógenos con una afinidad 5 a 8 veces mayor que la bicalutamida (un antiandrogénico de primera generación)
- Bloquea la translocación nuclear del receptor de andrógenos
- Impide la unión al ADN del receptor activado
- Inhibe el reclutamiento de coactivadores necesarios para la transcripción génica mediada por andrógenos
Su metabolito principal, la N-desmetil enzalutamida, exhibe actividad similar in vitro 1.
Indicaciones Clínicas Aprobadas
Cáncer de Próstata Resistente a la Castración No Metastásico (M0 CRPC)
Los médicos deben ofrecer enzalutamida con terapia de deprivación androgénica continua a pacientes con CRPC no metastásico de alto riesgo para desarrollar enfermedad metastásica (definido como tiempo de duplicación del PSA ≤10 meses) 2, 3.
El estudio PROSPER demostró 2:
- Supervivencia libre de metástasis: 36.6 meses vs 14.7 meses con placebo (HR=0.29; P<0.001)
- Supervivencia global: 67.0 meses vs 56.3 meses (HR=0.73; P=0.001)
- Tiempo hasta progresión del PSA: 37.2 meses vs 3.9 meses (HR=0.07; P<0.001)
Cáncer de Próstata Resistente a la Castración Metastásico (mCRPC)
La enzalutamida representa una opción preferida de categoría 1 para pacientes con mCRPC sin terapia previa con inhibidores de la vía del receptor de andrógenos 3.
El estudio AFFIRM en pacientes post-quimioterapia mostró 3:
- Supervivencia global mediana: 18.4 meses vs 13.6 meses con placebo (HR=0.63; P<0.001)
- Mejoras en todos los endpoints secundarios incluyendo respuesta del PSA, respuesta de tejidos blandos, y calidad de vida
El estudio PREVAIL en pacientes sin quimioterapia previa demostró 3:
- Supervivencia libre de progresión: 20.0 meses vs 5.4 meses
- Supervivencia global: 35.3 meses vs 31.3 meses
Cáncer de Próstata Sensible a Hormonas Metastásico (mHSPC)
La enzalutamida debe ofrecerse a hombres con cáncer de próstata metastásico sensible a castración, incluyendo aquellos con enfermedad metastásica de novo y aquellos que recibieron terapias previas 4.
El estudio ENZAMET mostró 5:
- Supervivencia global: HR=0.67 (95% CI, 0.52-0.86; P=0.002) a los 34 meses
- Tasa de supervivencia a 5 años: HR=0.70 (95% CI, 0.58-0.84; P<0.0001)
El estudio ARCHES demostró 5:
- Supervivencia libre de progresión radiográfica: HR=0.39 (95% CI, 0.30-0.50; P<0.001)
- Reducción del 34% en el riesgo de muerte: HR=0.66 (95% CI, 0.53-0.81; P<0.001)
Dosificación y Administración
- Dosis estándar: 160 mg (cuatro cápsulas de 40 mg o dos tabletas de 80 mg) una vez al día por vía oral 1
- Puede tomarse con o sin alimentos - no hay restricciones alimentarias 3
- No requiere prednisona concomitante (a diferencia de la abiraterona) 3
- Continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable
Perfil de Seguridad y Efectos Adversos
Eventos Adversos Comunes
Los efectos adversos más frecuentes incluyen 2:
- Fatiga: 33-34% (vs 14-29% con placebo)
- Hipertensión: 12-24% (vs 5-20% con placebo)
- Diarrea: 20-21% (vs 15-18% con placebo)
- Sofocos: 20% (vs 10% con placebo)
- Cefalea: 12% (vs 6% con placebo)
Eventos Adversos de Especial Interés
Convulsiones: 0.6-0.9% de los pacientes 3, 1. El riesgo aumenta con sobredosis.
Trastornos de deterioro cognitivo/memoria: 5% (vs 2% con placebo) 2, 3
Eventos cardiovasculares mayores: 5% (vs 3% con placebo) 3
Neutropenia: Reportada con mayor frecuencia que placebo 2
Consideraciones Importantes
- Discontinuación por eventos adversos: 9% de los pacientes (vs 6% con placebo) 2
- Muertes por eventos adversos: 3% (vs 1% con placebo) en el estudio PROSPER 2
- La seguridad fue similar en pacientes de 65-75 años y mayores de 75 años 1
Interacciones Farmacológicas Críticas
- Inductor fuerte de CYP3A4
- Inductor moderado de CYP2C9 y CYP2C19
- Inhibidor leve de P-glicoproteína
- Metabolizada principalmente por CYP3A4 y CYP2C8
Precaución: Evitar el uso concomitante con sustratos de CYP3A4 con índice terapéutico estrecho, ya que la enzalutamida puede reducir significativamente sus concentraciones plasmáticas 6.
Poblaciones Especiales
- Insuficiencia renal leve a moderada: No requiere ajuste de dosis (CLcr ≥30 mL/min) 1
- Insuficiencia hepática: No requiere ajuste de dosis (Child-Pugh A, B, o C) 1
- Fertilidad: Puede afectar la fertilidad masculina según estudios en animales 1
Farmacocinética
- Tiempo hasta concentración máxima (Tmax): 1-2 horas 1
- Vida media terminal: 5.8 días para enzalutamida; 7.8-8.6 días para N-desmetil enzalutamida 1
- Estado estacionario: Se alcanza al día 28 con acumulación de aproximadamente 8.3 veces 1
- Unión a proteínas plasmáticas: 97-98% (principalmente albúmina) 1
Consideraciones para la Calidad de Vida
Los estudios demuestran que la enzalutamida mantiene o mejora la calidad de vida en pacientes con mHSPC, nmCRPC, y mCRPC sin quimioterapia previa 3, 7. En el estudio PROSPER, la enzalutamida retrasó la progresión del dolor, el empeoramiento de síntomas, y la disminución del estado funcional comparado con placebo 3.
Advertencia clínica importante: Aunque la fatiga es común, el deterioro cognitivo y funcional asociado con enzalutamida requiere estrategias de mitigación específicas y monitoreo cercano, especialmente en pacientes mayores 8, 7.