From the Guidelines
Los inhibidores de Bim incluyen varias moléculas que se dirigen a esta proteína pro-apoptótica para prevenir la muerte celular. Estos inhibidores son importantes porque Bim juega un papel crucial en la iniciación de la muerte celular programada, particularmente en células inmunes y cancerosas, al activar las proteínas Bax y Bak que crean poros en la membrana mitocondrial, lo que lleva a la liberación de citocromo c y la apoptosis subsiguiente. Algunos de los inhibidores más notables de Bim son ABT-737 y su derivado oral ABT-263 (navitoclax), que se unen a las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 que normalmente secuestran a Bim, afectando indirectamente su función 1. Otros inhibidores incluyen obatoclax (GX15-070) y derivados de gossypol como AT-101, que interrumpen las interacciones de Bim con proteínas anti-apoptóticas. Algunos inhibidores de kinasa como sorafenib y imatinib pueden regular indirectamente a Bim al afectar su estado de fosforilación. Además, microARN como el cluster miR-17-92 pueden regular post-transcripcionalmente la expresión de Bim. Estos inhibidores se utilizan principalmente en entornos de investigación para comprender las vías apoptóticas, aunque algunos como navitoclax están siendo investigados en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer. Es importante destacar que la inhibición de Bim es relevante en el contexto de la apoptosis y su regulación en diferentes tipos de células y condiciones patológicas. Algunas de las vías apoptóticas que involucran a Bim incluyen la liberación de factores pro-apoptóticos como el factor inducido de apoptosis (AIF), la citocromo c, la endonucleasa G, la proteína de alta temperatura de requisito A (HtrA2/OMI) y el segundo activador de caspasa derivado de la mitocondria/directo inhibidor de apoptosis con bajo pI (SMAC/DIABLO) 1. La comprensión de estas vías y la regulación de Bim es crucial para el desarrollo de terapias efectivas contra enfermedades asociadas con la apoptosis dysregulada.
From the FDA Drug Label
Venetoclax es un inhibidor selectivo y oralmente bioavailable de pequeñas moléculas de BCL-2, una proteína anti-apoptótica. La sobreexpresión de BCL-2 se ha demostrado en células de CLL y AML donde media la supervivencia de las células tumorales y se ha asociado con resistencia a quimioterápicos. Venetoclax ayuda a restaurar el proceso de apoptosis uniéndose directamente a la proteína BCL-2, desplazando proteínas pro-apoptóticas como BIM, desencadenando la permeabilización de la membrana externa mitocondrial y la activación de caspasas.
Los inhibidores de Bim no están directamente mencionados en el texto como tales, pero se menciona que Venetoclax desplaza a proteínas pro-apoptóticas como BIM al unirse a BCL-2. Por lo tanto, no se puede identificar un inhibidor directo de Bim a partir de la información proporcionada.
From the Research
Inhibidores de Bim
Los inhibidores de Bim son moléculas que interactúan con la proteína Bim, una proteína pro-apoptótica que pertenece a la familia de proteínas Bcl-2. A continuación, se presentan algunos de los inhibidores de Bim identificados en la literatura científica:
- Bcl-2: La proteína Bcl-2 es un inhibidor de Bim, ya que se une a Bim y neutraliza su actividad pro-apoptótica 2.
- Bcl-xL: Al igual que Bcl-2, Bcl-xL es otro miembro de la familia Bcl-2 que se une a Bim y lo inhibe 2.
- Mcl-1: Mcl-1 es otra proteína que se une a Bim y lo inhibe, y su expresión puede ser regulada por la vía de señalización MEK/ERK 3, 4.
- Inhibidores de la vía MEK/ERK: La inhibición de la vía MEK/ERK puede llevar a la desfosforilación de Bim, lo que permite su unión a Mcl-1 y la inducción de apoptosis 3, 4.
- Inhibidores de c-KIT: La inhibición de c-KIT con imatinib puede llevar a la up-regulación de Bim y la inducción de apoptosis en células de tumor gastrointestinal 5.
- Inhibidores de FLT3: La inhibición de FLT3 con midostaurin o gilteritinib puede llevar a la down-regulación de Mcl-1 y la inducción de apoptosis en células de leucemia mieloide aguda 4.
Mecanismos de inhibición de Bim
Los mecanismos de inhibición de Bim pueden variar dependiendo del inhibidor y del contexto celular. Algunos de los mecanismos identificados incluyen:
- Unión a Bim: Las proteínas Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1 se unen a Bim y lo inhiben, evitando su actividad pro-apoptótica 2.
- Regulación de la expresión de Bim: La vía de señalización MEK/ERK puede regular la expresión de Bim, y la inhibición de esta vía puede llevar a la up-regulación de Bim 3, 4.
- Modulación de la actividad de Bim: La desfosforilación de Bim puede permitir su unión a Mcl-1 y la inducción de apoptosis 3, 4.