Etiología de la Enfermedad de Hirschsprung
La enfermedad de Hirschsprung se caracteriza fundamentalmente por la ausencia congénita de células ganglionares en el intestino distal, resultado de un defecto en la migración craneocaudal de neuroblastos originados en la cresta neural durante las primeras 10 semanas de gestación. 1, 2
Bases genéticas y patogénicas
La etiología de la enfermedad de Hirschsprung tiene un componente genético complejo que involucra varios genes y loci asociados con formas aisladas o sindrómicas:
Proto-oncogén RET: Es considerado el gen principal causante de la enfermedad, tanto en casos esporádicos como familiares 3
- Una variante común en el intrón 1 del gen RET está asociada con una gran proporción de casos esporádicos
- Puede actuar como modificador modulando la penetrancia de mutaciones en otros genes
Vías de señalización afectadas:
- Vía RET
- Vía EDNRB (receptor de endotelina B)
- Factores de transcripción implicados en el desarrollo y migración de células de la cresta neural 3
Patrones de herencia
- Incidencia: 1/5000 nacidos vivos 3, 2
- Presentación:
- 70% casos aislados (no sindrómicos)
- 30% asociados a síndromes malformativos
- Patrones de herencia:
- Mayoría esporádicos con penetrancia reducida
- Predominio en varones
- Casos familiares: pueden heredarse como autosómicos dominantes o recesivos 3
Fisiopatología
La aganglionosis se atribuye a uno o varios de los siguientes mecanismos durante el desarrollo embrionario del sistema nervioso entérico:
- Fallo en la migración de células de la cresta neural
- Alteración en la proliferación celular
- Problemas en la diferenciación neuronal
- Supervivencia celular comprometida 3
La ausencia de células ganglionares comienza en el esfínter interno y se extiende proximalmente por distancias variables:
- En el 80% de los pacientes, la aganglionosis está confinada al rectosigmoides 2
- La extensión de la aganglionosis determina la gravedad y presentación clínica
Variantes y espectro de la enfermedad
Existe un espectro de trastornos neurodisplásicos congénitos relacionados con la enfermedad de Hirschsprung clásica:
- Hipoganglionosis: Reducción en el número de células ganglionares
- Variantes de Hirschsprung: Condiciones donde las células ganglionares están presentes pero son anormales en número y distribución 4
- Formas ultrashort-segment: Pueden manifestarse más tarde en la infancia, como en el caso reportado de una niña de 4 años 5
Complicaciones asociadas
Una complicación importante es la enterocolitis asociada a la enfermedad de Hirschsprung (HAEC):
- Puede presentarse en períodos pre o postoperatorios
- Asociada con mayor morbilidad y mortalidad
- Patogénesis relacionada con dismotilidad intestinal, disbiosis y función barrera intestinal alterada 6
Asociaciones con otras anomalías congénitas
Las anomalías congénitas asociadas a la enfermedad de Hirschsprung se han reportado en 5-32% de los pacientes afectados 5. Puede formar parte de síndromes como:
- Síndrome de Down
- Síndrome de Waardenburg
- Síndrome de Mowat-Wilson
- Síndrome de Goldberg-Shprintzen
La comprensión de la etiología genética compleja de la enfermedad de Hirschsprung es fundamental para el diagnóstico temprano, el tratamiento adecuado y el asesoramiento genético de las familias afectadas.