What is the etiology of celiac disease?

Etiología de la Enfermedad Celíaca

La enfermedad celíaca es un trastorno inmunológico desencadenado por la ingesta de gluten en individuos con predisposición genética, caracterizada por una fuerte asociación con los haplotipos HLA-DQ2.5 (≥90% de los casos) y HLA-DQ8, junto con factores ambientales que provocan una respuesta autoinmune contra la transglutaminasa tisular tipo 2 (TG2). 1

Factores Genéticos

• Predisposición genética:
  • Aproximadamente el 10% de familiares de primer grado desarrollan la enfermedad 1
  • Alta concordancia en gemelos monocigóticos (~75%) 1
  • Asociación principal con variantes HLA:
    • HLA-DQ2.5: presente en ≥90% de los pacientes, codificado por los genes DQA105:01 y DQB102:01 1, 2
    • HLA-DQ8: presente en la mayoría de los pacientes restantes, codificado por DQB103:02 generalmente en combinación con DQA103 2
  • 40 loci adicionales fuera del HLA identificados mediante estudios de asociación del genoma completo 1
    • Estos genes tienen principalmente funciones inmunológicas relacionadas con células B y T
    • Los loci no-HLA representan el 14% de la varianza genética, mientras que el HLA representa el 40% 1

Factores Ambientales y Desencadenantes

• Gluten: factor ambiental esencial y prerrequisito para el desarrollo de la enfermedad 1

  • Proteína de almacenamiento presente en trigo, centeno y cebada 1
  • Rica en glutaminas y prolinas, lo que dificulta su digestión completa 1
  • Los péptidos grandes resultantes desencadenan la reacción autoinmune 1

• Factores que pueden influir en el riesgo:

  • Lactancia materna: los niños amamantados durante la introducción del gluten pueden tener menor riesgo de desarrollar la enfermedad 1, 3
  • Momento de introducción del gluten: la introducción temprana (antes de los 3 meses) o tardía del gluten puede influir en el riesgo 3, 4
  • Infecciones gastrointestinales: pueden actuar como factores desencadenantes 1, 5
  • Otros factores implicados:
    • Fármacos (incluyendo interferón α) 1
    • Cirugías 1
    • Factores pre y perinatales 5
    • Método de parto 5
    • Variabilidad en la microbiota intestinal 5

Mecanismo Patogénico

1. Digestión incompleta del gluten:

   • Los péptidos de gluten (10-50 aminoácidos) no son completamente digeridos debido a la falta de endopeptidasas de prolina 1

2. Deamidación por transglutaminasa tisular (TG2):

   • La TG2 deamida las glutaminas de los péptidos de gluten, convirtiéndolas en ácido glutámico con carga negativa 1

3. Presentación antigénica:

   • Los péptidos deamidados se unen específicamente a las moléculas HLA-DQ2 o HLA-DQ8 en células presentadoras de antígenos 1
   • Esto activa poblaciones patogénicas de células T CD4+ en la mucosa intestinal 1

4. Respuesta inmune:

   • Respuesta adaptativa: activación de células T específicas contra gluten 1
   • Respuesta humoral: producción de anticuerpos contra:
     • Gluten (antígeno exógeno)
     • TG2 (autoantígeno) 1

5. Daño tisular:

   • Infiltración linfocitaria
   • Cambios proinflamatorios locales
   • Hiperplasia de criptas
   • Atrofia vellositaria 1

Consideraciones Importantes

• Solo aproximadamente el 4% de los individuos con HLA-DQ2/DQ8 expuestos al gluten desarrollan enfermedad celíaca, lo que indica la necesidad de factores adicionales 3, 4

• La enfermedad celíaca tiene una prevalencia mundial de aproximadamente 1%, con mayor frecuencia en mujeres que en hombres (proporción 2:1) 1

• Los cambios proinflamatorios locales son de suma importancia en la ruptura de la tolerancia al gluten, aunque los mecanismos exactos aún no están completamente dilucidados 1

• La permeabilidad intestinal alterada parece ser un factor clave que facilita el contacto entre antígenos potenciales y células efectoras del sistema inmune 5

La comprensión de esta compleja interacción entre factores genéticos y ambientales es fundamental para el diagnóstico temprano y el manejo adecuado de la enfermedad celíaca, que actualmente se basa en una dieta estricta libre de gluten de por vida.