FICHA DE ESTUDIO: CORTISOLISMO (SÍNDROME DE CUSHING)

1. Definición

El síndrome de Cushing se define como la exposición prolongada a niveles elevados de cortisol no debidos a etiología fisiológica, caracterizado por manifestaciones clínicas multisistémicas y comorbilidades asociadas. 1 Este trastorno puede ser exógeno (causa más común, debido al uso de glucocorticoides) o endógeno (debido a producción excesiva de cortisol).

2. Historia natural, pronóstico y factores de riesgo

Historia natural: Enfermedad de progresión insidiosa con deterioro gradual de múltiples sistemas orgánicos
Pronóstico: Sin tratamiento, aumenta significativamente la morbimortalidad por eventos cardiovasculares, infecciones y tromboembolismo pulmonar 2
Factores de riesgo:
- Uso prolongado de glucocorticoides (causa más común)
- Tumores hipofisarios (adenomas)
- Tumores adrenales (adenomas, carcinomas)
- Tumores ectópicos productores de ACTH
- Predisposición genética en algunos síndromes familiares

3. Epidemiología

Prevalencia estimada: 40-70 casos por millón de habitantes 1
Incidencia anual de síndrome de Cushing endógeno: 2-8 personas por millón 3
Predominio femenino (3:1) 1
Edad de presentación más común: 20-50 años 1
Distribución etiológica:
- Enfermedad de Cushing (origen hipofisario): 60-70%
- Síndrome de Cushing adrenal: 15-20%
- Síndrome de Cushing ectópico: 10-15%
- Síndrome de Cushing cíclico: 15% 1

4. Fisiopatología

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) normalmente está regulado por retroalimentación negativa
En el síndrome de Cushing, este eje se altera por diversos mecanismos:
- ACTH-dependiente:
  - Adenoma hipofisario (enfermedad de Cushing)
  - Secreción ectópica de ACTH (tumores pulmonares, carcinoides)
- ACTH-independiente:
  - Adenoma adrenal
  - Carcinoma adrenal
  - Hiperplasia adrenal nodular
El exceso crónico de cortisol produce:
- Catabolismo proteico (atrofia muscular)
- Redistribución de grasa corporal
- Inmunosupresión
- Alteraciones metabólicas (resistencia a la insulina)
- Efectos mineralocorticoides (retención de sodio, hipertensión)
- Efectos sobre sistema nervioso central 1, 2

5. Clasificación

Según etiología:
- Exógeno: Por administración de glucocorticoides (causa más frecuente)
- Endógeno:
  - ACTH-dependiente:
    - Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisario)
    - Síndrome de secreción ectópica de ACTH
  - ACTH-independiente:
    - Adenoma adrenal
    - Carcinoma adrenal
    - Hiperplasia adrenal nodular bilateral
Según patrón temporal:
- Crónico
- Cíclico (15% de los casos) 1, 4

6. Manifestaciones clínicas, complicaciones y secuelas

Manifestaciones clínicas:

Cambios físicos:
- Obesidad centrípeta con cara de "luna llena"
- Joroba de búfalo (acumulación de grasa dorsocervical)
- Estrías purpúreas (>1 cm de ancho)
- Plétora facial
- Debilidad muscular proximal
- Equimosis fáciles
- Hirsutismo
- Acné
Alteraciones metabólicas:
- Hipertensión arterial (>80% de los casos)
- Intolerancia a la glucosa/diabetes
- Dislipidemia
Alteraciones neuropsiquiátricas:
- Depresión
- Labilidad emocional
- Irritabilidad
- Psicosis
- Deterioro cognitivo
Otras manifestaciones:
- Irregularidades menstruales
- Disminución de la libido
- Osteoporosis
- Nefrolitiasis
- Polidipsia/poliuria 1, 3, 5

Complicaciones:

Infecciones oportunistas
Eventos cardiovasculares (infarto de miocardio)
Tromboembolismo venoso
Fracturas patológicas
Accidentes cerebrovasculares 2

Secuelas:

Osteoporosis permanente
Alteraciones cognitivas persistentes
Atrofia muscular residual
Depresión crónica
Hipertensión arterial persistente 1

7. Hallazgos en laboratorio y gabinete

Pruebas de tamizaje (se recomienda realizar al menos dos):

Cortisol libre urinario de 24 horas (sensibilidad >90%)
- Indicación: Evaluación inicial
- Valores: >3-4 veces el límite superior normal sugiere síndrome de Cushing
Cortisol salival nocturno (sensibilidad >90%, especificidad 100%)
- Indicación: Evaluación inicial, especialmente útil en pacientes ambulatorios
- Recolección: 23:00h, sin cepillarse los dientes 30 minutos antes
Prueba de supresión con dexametasona 1 mg (punto de corte <1.8 μg/dL)
- Indicación: Evaluación inicial
- Procedimiento: Administrar 1 mg de dexametasona a las 23:00h y medir cortisol sérico a las 8:00h del día siguiente 1, 3

Pruebas confirmatorias:

Prueba de supresión con dosis altas de dexametasona (8 mg)
- Indicación: Diferenciar entre enfermedad de Cushing y síndrome de secreción ectópica de ACTH
Niveles de ACTH plasmático:
- Elevados o normales: Cushing ACTH-dependiente
- Suprimidos: Cushing ACTH-independiente

Estudios de imagen:

Resonancia magnética de hipófisis con contraste
- Indicación: Cuando se sospecha origen hipofisario
Tomografía computarizada de abdomen
- Indicación: Evaluación de glándulas adrenales
Tomografía por emisión de positrones (PET-CT)
- Indicación: Búsqueda de tumores ectópicos
Cateterismo de senos petrosos inferiores
- Indicación: Diferenciar entre origen hipofisario y ectópico cuando las imágenes no son concluyentes 1, 6

8. Diagnóstico diferencial y metodología de abordaje diagnóstico

Diagnóstico diferencial:

Pseudocushing:
- Alcoholismo crónico
- Depresión severa
- Obesidad mórbida
Síndrome metabólico
Embarazo
Uso de anticonceptivos orales con estrógenos
Insuficiencia renal crónica
Hipertiroidismo
Anorexia nerviosa

Metodología de abordaje diagnóstico:

Sospecha clínica (presencia de signos y síntomas característicos)
Exclusión de uso de glucocorticoides exógenos
Pruebas de tamizaje (al menos dos positivas)
Confirmación bioquímica del hipercortisolismo
Determinación de la etiología:
- Medición de ACTH plasmático
- Estudios de imagen según resultados
- Pruebas dinámicas adicionales según necesidad 1, 6

9. Medidas de prevención

Control estricto del uso de glucocorticoides exógenos
Uso de la dosis mínima efectiva cuando se requiere tratamiento con glucocorticoides
Monitorización regular de pacientes con adenomas hipofisarios incidentales
Evaluación periódica de pacientes con predisposición genética a neoplasias endocrinas
Detección temprana y tratamiento de tumores adrenales incidentales 1

10. Tratamiento integral

Tratamiento quirúrgico (primera línea):

Enfermedad de Cushing: Adenomectomía transesfenoidal
Síndrome de Cushing adrenal: Adrenalectomía unilateral (adenoma) o bilateral (hiperplasia)
Síndrome de Cushing ectópico: Resección del tumor productor de ACTH 3, 2

Tratamiento médico:

Inhibidores de la esteroidogénesis:
- Ketoconazol:
  - Dosis: 400-1200 mg/día
  - Mecanismo: Inhibe enzimas del citocromo P450
  - Efectos adversos: Hepatotoxicidad, trastornos gastrointestinales
- Metirapona:
  - Dosis: 500-6000 mg/día
  - Mecanismo: Inhibe la 11β-hidroxilasa
  - Efectos adversos: Hirsutismo, acné, hipertensión 1
Bloqueadores del receptor de glucocorticoides:
- Mifepristona:
  - Dosis: 300-1200 mg/día
  - Mecanismo: Antagonista competitivo del receptor de glucocorticoides
  - Efectos adversos: Hipocortisolismo, hipocalemia
  - Particularmente útil en pacientes con diabetes e hipertensión 7
Fármacos dirigidos a la hipófisis (para enfermedad de Cushing):
- Pasireotida
- Cabergolina

Radioterapia:

Indicada cuando la cirugía no es exitosa o está contraindicada
Efectos completos pueden tardar años en manifestarse 1, 2

Tratamiento de comorbilidades:

Hipertensión: Antagonistas del receptor de mineralocorticoides (espironolactona, eplerenona)
Diabetes: Metformina e insulina
Osteoporosis: Calcio, vitamina D y bifosfonatos 1

11. Medidas de rehabilitación

Fisioterapia para recuperar masa y fuerza muscular
Soporte nutricional para manejo del peso
Apoyo psicológico para trastornos del estado de ánimo
Terapia hormonal sustitutiva en caso de insuficiencia adrenal post-tratamiento
Evaluación y tratamiento de osteoporosis
Rehabilitación cognitiva cuando sea necesario
Seguimiento a largo plazo para detección de recurrencias
Evaluaciones periódicas de función cognitiva y calidad de vida 1

What is Cushing's syndrome, its pathophysiology, clinical manifestations, diagnosis, and treatment?

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