What is the approach to diagnosing and treating ectopic hormone secretion syndromes?

Enfoque Diagnóstico y Terapéutico de los Síndromes de Secreción Hormonal Ectópica

El diagnóstico y tratamiento de los síndromes de secreción hormonal ectópica requiere un enfoque sistemático que combine pruebas bioquímicas específicas, estudios de imagen avanzados y evaluación clínica dirigida, siendo fundamental la derivación a centros especializados para casos complejos.

Consideraciones Generales

Los síndromes de secreción hormonal ectópica ocurren cuando tumores derivados de tejido no endocrino secretan inapropiadamente hormonas peptídicas, siendo el síndrome de ACTH ectópico el más frecuente y mejor caracterizado 1, 2.

El diagnóstico se establece mediante:

• Signos y síntomas clínicos anormales con secreción hormonal inapropiada
• Reversión del síndrome tras resección tumoral y recaída con recurrencia
• Gradiente arteriovenoso de la hormona a través del tumor
• Detección de la hormona en el tejido tumoral 2

Diagnóstico del Síndrome de ACTH Ectópico

Presentación Clínica

• Características clínicas distintivas:
  • Hipopotasemia y alcalosis metabólica severas
  • Debilidad y pérdida muscular
  • Hipertensión con edema
  • Intolerancia a carbohidratos
  • Hiperpigmentación marcada
  • Desarrollo rápido de hipercortisolismo 3, 1
  • En hombres con UFC muy elevado y/o hipopotasemia profunda, la sospecha de ACTH ectópico debe ser alta 1

Evaluación Bioquímica

1. Confirmar hipercortisolismo:

   • Cortisol libre urinario de 24 horas (múltiples mediciones)
   • Cortisol salival nocturno (múltiples mediciones)
   • Prueba de supresión con dexametasona (1 mg durante la noche o 2 mg/día durante 2 días) 4, 1

2. Determinar dependencia de ACTH:

   • Medición de niveles plasmáticos de ACTH 4

3. Diferenciar entre origen hipofisario y ectópico:

   • Prueba de estimulación con CRH (aumento de ACTH y cortisol sugiere enfermedad de Cushing)
   • Prueba de estimulación con desmopresina
   • Prueba de supresión con dexametasona a dosis altas 1
   • Ninguna prueba alcanza 100% de especificidad y los resultados pueden ser discordantes en hasta un tercio de los pacientes 1

Estudios de Imagen

1. Localización del tumor primario:

   • TC de tórax y abdomen con contraste (cortes finos)
   • RM de hipófisis con contraste (para descartar origen hipofisario)
   • PET/TC con 68Ga-DOTATATE (localiza aproximadamente 65% de tumores neuroendocrinos secretores de ACTH) 1

2. Muestreo venoso:

   • Cateterismo de senos petrosos inferiores (IPSS): estándar de oro para excluir producción ectópica de ACTH
   • Un gradiente central-periférico de ACTH <2 antes o <3 después de estimulación sugiere tumor ectópico
   • La medición de prolactina puede mejorar la precisión diagnóstica 1

Tumores Asociados con Secreción Hormonal Ectópica

Síndrome de ACTH Ectópico

• Carcinoma pulmonar de células pequeñas (más común)
• Carcinoides bronquiales y tímicos
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos
• Carcinomas de células C tiroideas
• Hipernefromas 3, 5

Marcadores Tumorales Útiles

• Precursores de ACTH (elevados uniformemente)
• Calcitonina
• Hormonas gastrointestinales
• Enolasa neuronal específica
• Cromograninas (marcadores de tumores neuroendocrinos) 6, 1

Tratamiento

Enfoque Primario

• Resección quirúrgica del tumor primario: tratamiento de elección con mayor impacto en supervivencia 5, 2
• Radioterapia: cuando la cirugía no es posible
• Quimioterapia: para control de enfermedad metastásica 2

Control del Hipercortisolismo

• Inhibidores de la esteroidogénesis:

  • Ketoconazol
  • Metirapona
  • Mitotano
  • Osilodrostat 4

• Terapia combinada:

  • Ketoconazol con metirapona
  • Ketoconazol con osilodrostat (cuando la monoterapia es ineficaz) 4

Adrenalectomía Bilateral

• Opción para control rápido del hipercortisolismo cuando el tumor primario no puede ser localizado o resecado 7
• Requiere terapia de reemplazo glucocorticoide de por vida 4

Situaciones Especiales

Síndrome de ACTH Ectópico Oculto

• Cuando no se localiza el tumor primario tras evaluación inicial
• 60% son carcinoides torácicos (3/4 carcinoides bronquiales)
• El IPSS es crucial para diferenciar de enfermedad de Cushing hipofisaria 6
• Monitorización vigilante y reevaluación periódica con estudios de imagen 5

Síndrome de CRH Ectópico

• Extremadamente raro (solo 6 casos publicados)
• Produce estimulación excesiva de la hipófisis que se vuelve hiperplásica y secreta ACTH en exceso
• Mayoría son carcinomas pulmonares de células pequeñas metastásicos, carcinoides bronquiales y tímicos 6

Algoritmo Diagnóstico Recomendado

1. Confirmar hipercortisolismo con múltiples pruebas
2. Determinar dependencia de ACTH
3. Si ACTH elevado, realizar pruebas dinámicas (CRH, desmopresina, dexametasona a dosis altas)
4. RM hipofisaria con contraste
5. Si la RM hipofisaria muestra lesión <6 mm o es normal, proceder con IPSS
6. Si IPSS sugiere origen ectópico o si hay características clínicas sugestivas (hipopotasemia severa, inicio rápido), realizar:
   • TC toraco-abdominal con contraste
   • PET/TC con 68Ga-DOTATATE
7. Si el tumor no se localiza, considerar muestreo venoso selectivo de cuerpo entero

Puntos Clave y Precauciones

• Ninguna prueba diagnóstica individual tiene 100% de especificidad; se recomienda usar múltiples pruebas 1
• Los tumores neuroendocrinos bien diferenciados pueden expresar receptores similares a los corticotropos hipofisarios, causando resultados falsos positivos 1
• El PET con 68Ga-DOTATATE puede mostrar falsos positivos debido a inflamación crónica 1
• La metirapona puede inducir insuficiencia suprarrenal aguda en pacientes con capacidad secretora suprarrenal reducida 8
• La tasa de recurrencia después del tratamiento sigue siendo alta, requiriendo monitorización vigilante 5

El manejo óptimo requiere un equipo multidisciplinario en centros con experiencia en estos síndromes complejos 1, 4.