Síndromes Endocrinos Múltiples: Ficha de Estudio
Los Síndromes Endocrinos Múltiples (SEM) son trastornos genéticos hereditarios caracterizados por el desarrollo de tumores en múltiples glándulas endocrinas, cuyo diagnóstico temprano y manejo adecuado son fundamentales para reducir la morbimortalidad asociada. 1, 2
1. Definición
Los Síndromes Endocrinos Múltiples son trastornos genéticos autosómicos dominantes caracterizados por la presencia de tumores en dos o más glándulas endocrinas en un mismo paciente. Se clasifican principalmente en:
- MEN1: Causado por mutaciones en el gen MEN1 (cromosoma 11q13)
- MEN2: Causado por mutaciones en el proto-oncogén RET (cromosoma 10q11.21)
- MEN2A (anteriormente MEN2A)
- MEN2B (anteriormente MEN2B/MEN3)
- MEN4: Causado por mutaciones en el gen CDKN1B (cromosoma 12p13.1)
- HPT-JT: Síndrome de Hiperparatiroidismo-Tumor Mandibular, causado por mutaciones en el gen CDC73 (cromosoma 1q25)
2. Historia Natural, Pronóstico y Factores de Riesgo
Historia Natural
- MEN1: Manifestaciones iniciales desde los 5 años, con penetrancia del 45% a los 30 años, 82% a los 50 años y 96% a los 70 años 1
- MEN2: Desarrollo de carcinoma medular de tiroides (CMT) con penetrancia casi del 100%, seguido de feocromocitoma (50%) e hiperparatiroidismo (20-30%) 2, 3
- MEN4: Desarrollo más tardío, similar a MEN1 pero con menor penetrancia
- HPT-JT: Hiperparatiroidismo con alto riesgo de malignidad (15%), tumores mandibulares y uterinos 1
Pronóstico
- Depende del diagnóstico temprano y manejo oportuno
- La tiroidectomía profiláctica en MEN2 mejora significativamente la supervivencia
- En MEN1, la mortalidad está asociada principalmente a tumores neuroendocrinos pancreáticos malignos
- El seguimiento periódico reduce la morbimortalidad en todos los síndromes
Factores de Riesgo
- Historia familiar positiva (principal factor)
- Tipo específico de mutación genética (correlación genotipo-fenotipo)
- Edad (penetrancia creciente con la edad)
- Ausencia de seguimiento médico adecuado
3. Epidemiología
- MEN1: Prevalencia estimada de 1:20,000-40,000 1
- MEN2: Prevalencia aproximada de 1:35,000
- MEN4: Extremadamente raro, menos de 100 casos reportados mundialmente
- HPT-JT: Muy raro, con penetrancia del 70-90% 1
La distribución es similar en ambos sexos y en todas las etnias, aunque existen variaciones regionales en la prevalencia de mutaciones específicas.
4. Fisiopatología
MEN1
- Mutaciones inactivantes en el gen MEN1, que codifica la proteína menina
- La menina actúa como supresor tumoral regulando la transcripción, estabilidad genómica y proliferación celular
- Su pérdida de función lleva a proliferación celular descontrolada en tejidos endocrinos 1, 2
MEN2
- Mutaciones activantes en el proto-oncogén RET
- RET codifica un receptor tirosina quinasa implicado en señalización celular
- Las mutaciones causan activación constitutiva del receptor, promoviendo proliferación y supervivencia celular 3
MEN4
- Mutaciones en CDKN1B, que codifica p27, un inhibidor de quinasas dependientes de ciclina
- La pérdida de función de p27 altera el control del ciclo celular 2, 4
HPT-JT
- Mutaciones en CDC73, que codifica parafibromina
- La parafibromina regula la transcripción y el ciclo celular 1
5. Clasificación
MEN1
- Clásico: Tumores de paratiroides, páncreas endocrino y pituitaria
- Variante Familiar de Hiperparatiroidismo Aislado (FIHP): Solo hiperparatiroidismo
MEN2
- MEN2A:
- Clásico: CMT, feocromocitoma, hiperparatiroidismo
- MEN2A con liquen amiloide cutáneo
- MEN2A con enfermedad de Hirschsprung
- FMTC (Carcinoma Medular de Tiroides Familiar): Solo CMT
- MEN2B/MEN3: CMT, feocromocitoma, ganglioneuromatosis, hábito marfanoide
MEN4
- Similar a MEN1 pero causado por mutaciones en CDKN1B
HPT-JT
- Hiperparatiroidismo, tumores mandibulares osificantes, tumores uterinos y renales
6. Manifestaciones Clínicas, Complicaciones y Secuelas
MEN1
- Hiperparatiroidismo primario (95%): Hipercalcemia, litiasis renal, osteoporosis
- Tumores neuroendocrinos pancreáticos (40-75%):
- Gastrinomas: Síndrome de Zollinger-Ellison (úlceras pépticas, diarrea)
- Insulinomas: Hipoglucemia
- Otros: VIPomas, glucagonomas, somatostatinomas
- Tumores hipofisarios (30-55%):
- Prolactinomas: Galactorrea, amenorrea, infertilidad
- Acromegalia: Crecimiento acral, visceromegalia
- Manifestaciones cutáneas: Angiofibromas, lipomas, colagenomas
- Tumores adrenocorticales (35%): Generalmente no funcionantes
- Tumores carcinoides: Bronquiales, tímicos, gástricos
- Otros: Leiomiomas, ependimomas, meningiomas 1, 2
MEN2
- MEN2A:
- CMT (100%): Nódulos tiroideos, diarrea, rubor facial
- Feocromocitoma (50%): Hipertensión, cefalea, palpitaciones, sudoración
- Hiperparatiroidismo (20-30%): Hipercalcemia, osteoporosis
- Liquen amiloide cutáneo: Prurito, hiperpigmentación interescapular
- MEN2B/MEN3:
MEN4
HPT-JT
- Hiperparatiroidismo con mayor riesgo de carcinoma paratiroideo
- Fibromas osificantes mandibulares
- Tumores uterinos (75% en mujeres)
- Anomalías renales (20%): Quistes, hamartomas, tumor de Wilms 1
Complicaciones y Secuelas
- Metástasis de tumores malignos (CMT, carcinoides, carcinoma paratiroideo)
- Úlceras pépticas perforadas en Zollinger-Ellison
- Crisis hipertensivas por feocromocitoma
- Fracturas patológicas por osteoporosis
- Insuficiencia renal por hipercalcemia crónica
- Compresión de estructuras vitales por tumores
7. Hallazgos en Laboratorio y Gabinete
Estudios de Laboratorio
MEN1
- Calcio sérico y PTH (hiperparatiroidismo)
- Gastrina en ayunas (gastrinoma)
- Glucosa e insulina en ayunas (insulinoma)
- Prolactina, GH, IGF-1 (tumores hipofisarios)
- Cromogranina A (marcador general de tumores neuroendocrinos)
MEN2
- Calcitonina basal y estimulada con pentagastrina (CMT)
- Metanefrinas plasmáticas y urinarias (feocromocitoma)
- Calcio sérico y PTH (hiperparatiroidismo)
- CEA (marcador tumoral para CMT)
MEN4
- Similar a MEN1
HPT-JT
- Calcio sérico y PTH
Estudios de Imagen
MEN1
- Paratiroides: Ultrasonido, gammagrafía con sestamibi, TC/RM de cuello
- Páncreas: RM, TC trifásico, ecoendoscopía, Octreoscan o PET-Galio
- Hipófisis: RM con contraste
- Tórax: TC (para tumores carcinoides)
- Abdomen: TC/RM (tumores adrenales)
MEN2
- Tiroides: Ultrasonido, TC/RM de cuello
- Suprarrenales: TC/RM abdominal, gammagrafía con MIBG
- Paratiroides: Ultrasonido, gammagrafía con sestamibi
HPT-JT
- Paratiroides: Ultrasonido, gammagrafía con sestamibi
- Mandíbula: Radiografía panorámica, TC
- Riñones: Ultrasonido
- Útero: Ultrasonido pélvico
8. Diagnóstico Diferencial y Metodología de Abordaje Diagnóstico
Diagnóstico Diferencial
- Tumores endocrinos esporádicos
- Síndrome de Von Hippel-Lindau
- Neoplasia endocrina múltiple tipo 4
- Síndrome de Carney
- Síndrome de Cowden
- Neurofibromatosis tipo 1
- Esclerosis tuberosa
Abordaje Diagnóstico
Historia clínica y familiar detallada:
- Antecedentes de tumores endocrinos
- Edad de aparición de síntomas
- Construcción de árbol genealógico
Evaluación bioquímica inicial:
- Calcio sérico y PTH
- Calcitonina (en sospecha de MEN2)
- Metanefrinas (en sospecha de MEN2)
- Prolactina y otras hormonas hipofisarias (en sospecha de MEN1)
Estudios de imagen:
- Dirigidos según hallazgos bioquímicos
- Evaluación completa de todas las glándulas potencialmente afectadas
Pruebas genéticas:
- Análisis de mutaciones en genes específicos:
- MEN1 para MEN1
- RET para MEN2
- CDKN1B para MEN4
- CDC73 para HPT-JT
- Análisis de mutaciones en genes específicos:
Criterios diagnósticos:
- MEN1: Dos o más tumores asociados a MEN1, o un tumor asociado a MEN1 más antecedente familiar, o mutación en MEN1
- MEN2: CMT más otros tumores asociados, o mutación en RET
- MEN4: Fenotipo similar a MEN1 con mutación en CDKN1B
- HPT-JT: Hiperparatiroidismo más tumores mandibulares o mutación en CDC73
9. Medidas de Prevención
Prevención Primaria
- Asesoramiento genético para familias afectadas
- Planificación familiar con opciones de diagnóstico genético preimplantacional
Prevención Secundaria
- Cribado genético en familiares de primer grado de pacientes afectados
- Vigilancia periódica en portadores de mutaciones:
MEN1
- Calcio sérico y PTH anual desde los 8 años
- Prolactina e IGF-1 anual desde los 5 años
- Estudios de imagen pancreáticos desde los 10 años 1, 2
MEN2
- Calcitonina anual
- Tiroidectomía profiláctica según riesgo de la mutación:
- Mutaciones de alto riesgo: antes del primer año de vida
- Mutaciones de riesgo intermedio: antes de los 5 años
- Mutaciones de bajo riesgo: cuando la calcitonina se eleve 1
- Metanefrinas plasmáticas o urinarias anuales desde los 16 años
HPT-JT
- Calcio sérico anual desde los 5-10 años
- Radiografía panorámica dental cada 5 años
- Ultrasonido renal cada 5 años
- Evaluación ginecológica rutinaria con ultrasonido uterino según indicación clínica 1
10. Tratamiento Integral
MEN1
Hiperparatiroidismo
- Cirugía: Paratiroidectomía subtotal (3.5 glándulas) o total con autotrasplante
- Farmacológico: Cinacalcet (calcimimético, 30-90 mg/día) para casos no quirúrgicos
Tumores Pancreáticos
- Gastrinoma: Inhibidores de bomba de protones (omeprazol 20-40 mg/día)
- Insulinoma: Resección quirúrgica; diazóxido (3-8 mg/kg/día) preoperatorio
- Tumores no funcionantes >2 cm: Resección quirúrgica
- Tumores metastásicos: Análogos de somatostatina (octreotide 20-30 mg/mes), everolimus (10 mg/día), sunitinib (37.5 mg/día)
Tumores Hipofisarios
- Prolactinomas: Cabergolina (0.5-3 mg/semana)
- Acromegalia: Cirugía transesfenoidal, octreotide (20-30 mg/mes), pegvisomant (10-30 mg/día)
- Tumores no funcionantes: Cirugía si hay efecto de masa
MEN2
Carcinoma Medular de Tiroides
- Profiláctico: Tiroidectomía total con disección ganglionar según riesgo de la mutación
- Establecido: Tiroidectomía total con disección ganglionar central y lateral
- Metastásico: Vandetanib (300 mg/día) o cabozantinib (140 mg/día)
Feocromocitoma
- Preoperatorio: Bloqueo alfa (fenoxibenzamina 10-30 mg/8-12h) seguido de beta (propranolol 20-40 mg/8h)
- Cirugía: Adrenalectomía laparoscópica (preferentemente preservadora de corteza)
Hiperparatiroidismo
- Similar a MEN1, pero generalmente menos agresivo
HPT-JT
- Hiperparatiroidismo: Paratiroidectomía selectiva con vigilancia estricta por riesgo de carcinoma
- Tumores mandibulares: Resección quirúrgica
- Tumores uterinos: Tratamiento según histología, considerar histerectomía en casos severos
11. Medidas de Rehabilitación
- Suplementación de calcio y vitamina D post-paratiroidectomía
- Terapia hormonal sustitutiva post-tiroidectomía (levotiroxina 1.6-1.8 μg/kg/día)
- Reemplazo hormonal para déficits hipofisarios
- Rehabilitación física post-quirúrgica
- Apoyo psicológico para adaptación a enfermedad crónica
- Grupos de apoyo para pacientes y familias
- Seguimiento multidisciplinario a largo plazo
- Evaluación periódica de calidad de vida y ajuste de tratamientos
El manejo óptimo de los Síndromes Endocrinos Múltiples requiere un enfoque multidisciplinario con endocrinólogos, cirujanos endocrinos, genetistas, radiólogos y otros especialistas, con el objetivo de detectar tempranamente las manifestaciones, prevenir complicaciones y mejorar la calidad de vida de los pacientes.