What are the key aspects of cytomegalovirus (CMV) infections in internal medicine, including definition, natural history, epidemiology, pathophysiology, classification, clinical manifestations, laboratory findings, diagnosis, prevention, and treatment?

FICHA DE ESTUDIO: INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS

El diagnóstico y tratamiento de las infecciones por citomegalovirus debe basarse en la detección temprana mediante PCR o antigenemia, seguido de terapia con ganciclovir o valganciclovir según el tipo de paciente y manifestación clínica. 1

1. Definición

El citomegalovirus (CMV) es un virus ADN de doble cadena perteneciente a la familia Herpesviridae que puede causar:

• Infección activa por CMV: Replicación viral demostrada mediante cultivo, inclusiones intracelulares, técnicas de tinción con anticuerpos, o mediante ensayos de ácidos nucleicos o antigenemia 1
• Enfermedad por CMV: Evidencia de infección por CMV con síntomas atribuibles, que puede subclasificarse en síndrome viral o enfermedad invasiva tisular 1

2. Historia natural, pronóstico y factores de riesgo

Historia natural

• Infección primaria generalmente asintomática en inmunocompetentes
• Establecimiento de latencia tras infección primaria
• Posibilidad de reactivación en estados de inmunosupresión
• Posibilidad de reinfección con cepas adicionales 2

Factores de riesgo

• Inmunosupresión: Principal factor de riesgo
  • Trasplante de órganos sólidos (mayor riesgo: D+/R-)
  • Trasplante de células madre hematopoyéticas
  • Infección por VIH con recuento CD4+ <50 células/μL
  • Uso de inmunosupresores (corticosteroides, tiopurinas) 1
• Otros factores:
  • Carga viral elevada de VIH (>100,000 copias/mL)
  • Infecciones oportunistas previas, especialmente MAC 1

Pronóstico

• En inmunocompetentes: excelente, generalmente autolimitada
• En inmunocomprometidos: elevada morbimortalidad sin tratamiento
• En trasplantados: asociado a rechazo del injerto y menor supervivencia
• En VIH: antes de TARAA, 30% desarrollaban retinitis por CMV 1

3. Epidemiología

• Mundial: Seroprevalencia del 60% en países desarrollados y >90% en países en desarrollo 2
• Distribución: Universal, presente en todas las poblaciones humanas
• Transmisión:
  • Contacto cercano con fluidos corporales (saliva, semen, secreciones cervicales)
  • Transmisión vertical (transplacentaria, perinatal)
  • Transfusiones sanguíneas
  • Trasplante de órganos 1
• Grupos de alto riesgo:
  • Receptores de trasplantes (50-60% de reactivación en seropositivos)
  • Pacientes con VIH avanzado
  • Recién nacidos (10% de infecciones congénitas son sintomáticas) 1, 3

4. Fisiopatología

• Entrada celular: El virus infecta principalmente células epiteliales, endoteliales, fibroblastos y leucocitos
• Ciclo de replicación:
  1. Unión a receptores celulares
  2. Internalización y liberación del ADN viral
  3. Expresión de genes inmediatos-tempranos
  4. Expresión de genes tempranos
  5. Replicación del ADN viral
  6. Expresión de genes tardíos
  7. Ensamblaje y liberación viral
• Latencia: Establecida principalmente en monocitos y células progenitoras CD34+
• Evasión inmune: El CMV posee múltiples mecanismos para evadir la respuesta inmune:
  • Inhibición de presentación antigénica
  • Expresión de homólogos de citoquinas
  • Interferencia con vías de apoptosis 2

5. Clasificación

Por estado de infección

• Infección primaria: Primera exposición al virus
• Infección latente: Persistencia del genoma viral sin replicación activa
• Reactivación: Replicación activa tras periodo de latencia
• Reinfección: Infección con una cepa diferente 2

Por manifestación clínica

1. Síndrome viral por CMV:

   • Fiebre >38°C por al menos 2 días
   • Malestar
   • Leucopenia, trombocitopenia
   • Linfocitos atípicos ≥5%
   • Elevación de transaminasas 1

2. Enfermedad invasiva tisular:

   • Retinitis
   • Neumonitis
   • Enfermedad gastrointestinal
   • Encefalitis/ventriculoencefalitis
   • Polirradiculomielopatía
   • Otras localizaciones 1

6. Manifestaciones clínicas, complicaciones y secuelas

Manifestaciones clínicas

• En inmunocompetentes:

  • Síndrome mononucleósico (7% de los casos de mononucleosis)
  • Fiebre prolongada
  • Malestar general
  • Mialgias
  • Linfadenopatías
  • Hepatoesplenomegalia 4

• En inmunocomprometidos:

  • Retinitis: Lesiones retinianas amarillo-blanquecinas perivascularmente, con o sin hemorragias. Puede ser asintomática o presentar flotadores, escotomas o defectos del campo visual 1

  • Enfermedad gastrointestinal:

    • Esofagitis: Úlceras grandes y superficiales en esófago distal
    • Colitis: Dolor abdominal, diarrea, sangrado, ulceraciones mucosas 1

  • Neumonitis: Infiltrados intersticiales, disnea, hipoxemia 1

  • Enfermedad neurológica:

    • Encefalitis: Alteración del estado mental, convulsiones
    • Ventriculoencefalitis: Signos neurológicos focales, parálisis de nervios craneales, nistagmo
    • Polirradiculomielopatía: Síndrome similar a Guillain-Barré, retención urinaria, debilidad progresiva bilateral de piernas 1

Complicaciones

• Infarto pulmonar
• Neumonitis intersticial progresiva con insuficiencia respiratoria
• Obstrucción de vías aéreas por formación de pseudomembranas
• Perforación intestinal
• Ceguera por retinitis progresiva
• Paraplejia fláccida 1

Secuelas

• Pérdida visual permanente
• Déficits neurológicos persistentes
• Rechazo de órganos trasplantados
• Aumento de mortalidad en trasplantados 1

7. Hallazgos en laboratorio y gabinete

Laboratorio

• Hemograma: Leucopenia, linfocitosis atípica, trombocitopenia
• Bioquímica: Elevación de transaminasas, LDH
• Serología:
  • IgM anti-CMV: Útil para diagnóstico de infección primaria en inmunocompetentes
  • IgG anti-CMV: Indica exposición previa, no útil para diagnóstico de enfermedad activa 1
• PCR cuantitativa: Detección y cuantificación de ADN viral en sangre, LCR u otros fluidos
• Antigenemia pp65: Detección de antígenos virales en leucocitos de sangre periférica
• Cultivo viral: Convencional o shell vial (menos sensible que PCR) 1

Estudios de gabinete

• Fondo de ojo: Examen oftalmológico con pupila dilatada (95% valor predictivo positivo para retinitis) 1
• Endoscopia: Para diagnóstico de enfermedad gastrointestinal
• Tomografía computarizada/Resonancia magnética cerebral: Realce periventricular sugestivo de ventriculoencefalitis 1
• Radiografía/TC de tórax: Infiltrados intersticiales en neumonitis 1

8. Diagnóstico diferencial y metodología de abordaje diagnóstico

Diagnóstico diferencial

• Síndrome mononucleósico: Virus Epstein-Barr, toxoplasmosis, VIH agudo
• Retinitis: Retinopatía por VIH, toxoplasmosis ocular
• Neumonitis: Pneumocystis jirovecii, tuberculosis, otros virus respiratorios
• Colitis: Enfermedad inflamatoria intestinal, C. difficile, otras infecciones oportunistas
• Encefalitis: Toxoplasmosis, criptococosis, tuberculosis, linfoma primario del SNC 1

Abordaje diagnóstico

1. Sospecha clínica basada en factores de riesgo y presentación
2. Pruebas de detección viral:
   • PCR cuantitativa en sangre (primera línea)
   • Antigenemia pp65 (alternativa)
3. Confirmación de enfermedad invasiva:
   • Retinitis: Examen oftalmológico por especialista
   • Enfermedad gastrointestinal: Endoscopia + biopsia con demostración histopatológica de inclusiones intranucleares e intracitoplasmáticas características
   • Neumonitis: Infiltrados intersticiales + identificación de inclusiones por CMV en tejido pulmonar
   • Enfermedad neurológica: Síndrome clínico compatible + presencia de CMV en LCR o tejido cerebral (preferiblemente por PCR) 1

9. Medidas de prevención

Prevención de exposición

• Medidas higiénicas: Lavado de manos y uso de guantes de látex (AII)
• Uso de preservativos durante contacto sexual (AII)
• Transfusiones: Usar productos CMV-negativos o leucorreducidos en pacientes seronegativos (BIII) 1

Prevención de enfermedad

• Terapia antirretroviral para mantener CD4+ >100 células/μL en pacientes VIH
• Estrategias en trasplantes:
  1. Profilaxis universal: Administración de antivirales a todos los pacientes de riesgo
  2. Terapia anticipada: Monitorización regular y tratamiento al detectar replicación viral 1
• Monitorización: Seguimiento de carga viral de CMV en pacientes de alto riesgo 1

10. Tratamiento integral

Fármacos disponibles

1. Ganciclovir:

   • Mecanismo: Inhibidor de la ADN polimerasa viral
   • Dosis: 5 mg/kg IV cada 12h (inducción), 5 mg/kg/día IV (mantenimiento)
   • Duración: 2-3 semanas (inducción), seguido de mantenimiento según indicación
   • Efectos adversos: Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia) 1, 5

2. Valganciclovir (profármaco oral del ganciclovir):

   • Mecanismo: Se convierte a ganciclovir tras absorción
   • Dosis: 900 mg VO cada 12h (inducción), 900 mg VO una vez al día (mantenimiento)
   • Indicaciones:
     • Tratamiento de retinitis por CMV en pacientes con SIDA
     • Prevención de enfermedad por CMV en trasplantados de alto riesgo
   • Efectos adversos: Similares a ganciclovir 3

3. Foscarnet:

   • Mecanismo: Inhibidor de la ADN polimerasa viral
   • Dosis: 60 mg/kg IV cada 8h o 90 mg/kg IV cada 12h (inducción)
   • Indicaciones: Resistencia o intolerancia a ganciclovir
   • Efectos adversos: Nefrotoxicidad, alteraciones electrolíticas 1

4. Cidofovir:

   • Mecanismo: Inhibidor de la ADN polimerasa viral
   • Dosis: 5 mg/kg IV una vez por semana durante 2 semanas, luego cada 2 semanas
   • Indicaciones: Alternativa en resistencia a ganciclovir/foscarnet
   • Efectos adversos: Nefrotoxicidad severa 5

Esquemas de tratamiento según manifestación clínica

1. Retinitis por CMV:

   • Inducción: Valganciclovir 900 mg VO cada 12h por 21 días
   • Mantenimiento: Valganciclovir 900 mg VO una vez al día 3

2. Enfermedad gastrointestinal o SNC:

   • Ganciclovir 5 mg/kg IV cada 12h por 2-3 semanas
   • Alternativa: Foscarnet en casos de resistencia 1

3. Prevención en trasplantes:

   • Valganciclovir 900 mg VO una vez al día:
     • Trasplante cardíaco o páncreas-riñón: iniciar en los primeros 10 días post-trasplante hasta 100 días después
     • Trasplante renal: iniciar en los primeros 10 días post-trasplante hasta 200 días después 3

11. Medidas de rehabilitación

• Retinitis: Evaluación oftalmológica regular para ajuste de corrección visual
• Enfermedad neurológica: Fisioterapia para déficits motores residuales
• Trasplantados: Monitorización de función del injerto y ajuste de inmunosupresión
• VIH: Optimización de terapia antirretroviral para mantener CD4+ >100 células/μL
• Seguimiento: Monitorización de carga viral de CMV para detectar recurrencias 1

En todos los casos, la rehabilitación debe ser multidisciplinaria y adaptada a las secuelas específicas de cada paciente.