What is the clinical presentation, diagnosis, and management of Cryptococcosis?

FICHA DE ESTUDIO: CRIPTOCOCOSIS

El tratamiento de la criptococosis meningoencefálica requiere anfotericina B como parte del régimen de inducción para lograr los mejores resultados en términos de morbimortalidad y calidad de vida. 1

1. Definición

La criptococosis es una micosis invasiva sistémica causada por dos especies de levaduras encapsuladas: Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, que afectan principalmente a pacientes inmunocomprometidos (C. neoformans) y a huéspedes aparentemente inmunocompetentes (C. gattii).

2. Historia natural, pronóstico y factores de riesgo

Historia natural:

• Inhalación de propágulos (basidiosporas o levaduras desecadas)
• Infección pulmonar primaria (puede ser asintomática)
• Diseminación hematógena con tropismo por SNC
• Sin tratamiento: progresión a meningoencefalitis y muerte

Factores de riesgo:

• Inmunodeficiencia celular (VIH/SIDA)
• Uso de corticosteroides y otros inmunosupresores
• Trasplantes de órganos
• Anticuerpos monoclonales (alemtuzumab, infliximab)
• Exposición ambiental (excrementos de aves, árboles en descomposición)
• Polimorfismos genéticos (lectina de unión a manosa y receptor Fc-gamma 2B)

Pronóstico:

• Mortalidad en meningoencefalitis por C. neoformans: 20% a los 3 meses con tratamiento adecuado 1
• Mortalidad en meningoencefalitis por C. gattii: 0-20% en Australia, hasta 41% en Papua Nueva Guinea 1
• Factores de mal pronóstico: estado mental alterado, títulos altos de antígeno en LCR, recuento bajo de leucocitos en LCR

3. Epidemiología

Mundial:

• Carga global estimada: 1 millón de casos anuales asociados a VIH 1
• C. neoformans: distribución mundial, principalmente en áreas urbanas
• C. gattii: áreas tropicales y subtropicales, brote importante en Vancouver (Canadá)
• Predominio del genotipo VNI (C. neoformans var. grubii) a nivel mundial 2

Regional:

• En China: predominio de infecciones en pacientes inmunocompetentes 2
• En Brasil: C. neoformans VNI y C. gattii VGII son los genotipos más prevalentes 3
• Diferencias en presentación según clima: subtropical vs. ecuatorial 4

4. Fisiopatología

Mecanismos de virulencia:

• Cápsula polisacárida: principal factor de virulencia, inhibe fagocitosis
• Termotolerancia: crecimiento a 37°C
• Producción de melanina: protección contra radicales libres
• Formación de biopelículas
• Mecanismos para utilización de hierro
• Alteraciones morfológicas
• Evasión del sistema inmune

Patogénesis:

1. Inhalación de esporas o levaduras desecadas
2. Establecimiento en alvéolos pulmonares
3. Adaptación al ambiente del huésped (pH, temperatura)
4. Diseminación hematógena con tropismo por SNC
5. Atraviesa barrera hematoencefálica mediante mecanismos específicos
6. Inflamación meníngea y aumento de presión intracraneal

5. Clasificación

Por especie:

• Cryptococcus neoformans (serotipos A, D y AD)
  • Var. grubii (serotipo A)
  • Var. neoformans (serotipo D)
• Cryptococcus gattii (serotipos B y C)

Por genotipos moleculares:

• C. neoformans: VNI-VNIV
• C. gattii: VGI-VGIV

Por localización clínica:

• Pulmonar
• Meníngea
• Cutánea
• Diseminada
• Otros sitios (ósea, ocular, etc.)

6. Manifestaciones clínicas, complicaciones y secuelas

Manifestaciones clínicas:

• Pulmonar: asintomática, tos, dolor torácico, disnea
• Meningoencefálica: cefalea, fiebre, alteración del estado mental, rigidez de nuca, fotofobia, convulsiones
• Cutánea: pápulas, nódulos, úlceras
• Diseminada: fiebre, malestar general, lesiones cutáneas

Complicaciones:

• Hipertensión intracraneal
• Hidrocefalia
• Criptococomas cerebrales
• Síndrome de reconstitución inmune (IRIS)
• Insuficiencia respiratoria
• Fallo multiorgánico

Secuelas:

• Déficits neurológicos permanentes
• Alteraciones visuales (papiledema, atrofia óptica)
• Alteraciones cognitivas
• Hidrocefalia crónica

7. Hallazgos en laboratorio y gabinete

Laboratorio:

• LCR:

  • Presión de apertura elevada
  • Pleocitosis linfocitaria moderada
  • Proteínas elevadas
  • Glucosa disminuida
  • Tinta china positiva (visualización directa)
  • Cultivo en Sabouraud
  • Antígeno criptocócico (CRAG) positivo

• Sangre:

  • Antígeno criptocócico sérico
  • Hemocultivos

Gabinete:

• Neuroimagen (TC/RM cerebral):

  • Hidrocefalia
  • Criptococomas (lesiones únicas o múltiples)
  • Realce meníngeo
  • Dilatación de espacios perivasculares (Virchow-Robin)

• Radiografía/TC de tórax:

  • Nódulos pulmonares únicos o múltiples
  • Infiltrados intersticiales
  • Consolidación
  • Derrame pleural

Indicaciones precisas:

• Punción lumbar: en todo paciente con sospecha de meningitis criptocócica
• Antígeno criptocócico sérico: screening en pacientes VIH con CD4 <100
• TC/RM cerebral: antes de punción lumbar si hay signos neurológicos focales o papiledema
• Biopsia pulmonar/cutánea: lesiones sospechosas sin diagnóstico por otros métodos

8. Diagnóstico diferencial y metodología de abordaje diagnóstico

Diagnóstico diferencial:

• Meningitis: tuberculosa, bacteriana, viral, otras fúngicas
• Lesiones cerebrales: toxoplasmosis, tuberculomas, linfoma, abscesos bacterianos
• Pulmonar: tuberculosis, histoplasmosis, neoplasias, neumonías bacterianas

Metodología de abordaje:

1. Identificación de factores de riesgo
2. Evaluación clínica neurológica y sistémica
3. Pruebas de detección de antígeno (LCR y suero)
4. Cultivo y visualización directa
5. Estudios de imagen
6. Identificación de especie y susceptibilidad antifúngica

9. Medidas de prevención

• Profilaxis con fluconazol (200-400 mg/día) en pacientes VIH con CD4 <100
• Profilaxis en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea (400 mg/día) 5
• Control adecuado de inmunosupresión en pacientes trasplantados
• Evitar exposición a excrementos de aves en pacientes inmunocomprometidos
• Inicio oportuno de terapia antirretroviral en pacientes VIH
• Notificación obligatoria de casos para mejorar vigilancia epidemiológica

10. Tratamiento integral

Meningoencefalitis en pacientes VIH:

• Fase de inducción (2 semanas):

  • Anfotericina B deoxicolato (AmBd) 0.7-1 mg/kg/día IV + flucitosina 100 mg/kg/día VO dividido en 4 dosis 1

• Fase de consolidación (8 semanas):

  • Fluconazol 400 mg/día VO

• Fase de mantenimiento:

  • Fluconazol 200 mg/día VO hasta reconstitución inmune (CD4 >100 por >3 meses)

Meningoencefalitis en no-VIH:

• Fase de inducción (4-6 semanas):

  • AmBd 0.7-1 mg/kg/día IV + flucitosina 100 mg/kg/día VO dividido en 4 dosis

• Fase de consolidación (8 semanas):

  • Fluconazol 400 mg/día VO

• Fase de mantenimiento:

  • Fluconazol 200 mg/día VO por 6-12 meses

Infección por C. gattii:

• Mismo régimen que para C. neoformans, pero mayor seguimiento radiológico 1
• Considerar cirugía para criptococomas grandes que comprimen estructuras vitales

Criptococosis pulmonar:

• Leve a moderada: Fluconazol 400 mg/día por 6-12 meses
• Grave o diseminada: AmBd + flucitosina por 2 semanas, seguido de fluconazol

Manejo de hipertensión intracraneal:

• Punciones lumbares seriadas
• Derivación ventrículo-peritoneal en casos refractarios

Farmacología:

• Anfotericina B: se une a ergosterol en la membrana fúngica formando poros
• Flucitosina: inhibidor de síntesis de ADN y ARN, convertido a 5-fluorouracilo
• Fluconazol: inhibidor de la 14-α-demetilasa, enzima clave en síntesis de ergosterol

Ajuste de dosis en insuficiencia renal:

• Fluconazol: 50% de dosis si clearance <50 ml/min, 100% post-hemodiálisis 5
• Flucitosina: monitorización estrecha de niveles séricos

11. Medidas de rehabilitación

• Fisioterapia para déficits motores residuales
• Terapia ocupacional para recuperación de actividades diarias
• Rehabilitación neuropsicológica para déficits cognitivos
• Manejo de hidrocefalia crónica con sistemas de derivación
• Rehabilitación visual para secuelas de papiledema/atrofia óptica
• Seguimiento neurológico a largo plazo
• Apoyo psicológico para adaptación a secuelas
• Evaluación periódica de función auditiva y visual