Mecanismo de Acción de Luspatercept
Luspatercept actúa inhibiendo la señalización del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) para promover la maduración eritroide y mejorar la eritropoyesis ineficaz en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMD) y beta-talasemia. 1
Mecanismo molecular
Luspatercept es una proteína de fusión recombinante que:
- Combina un receptor modificado de activina tipo IIB (ActRIIB) con el dominio Fc de la inmunoglobulina G humana (IgG1) 2
- Se une a varios ligandos de la superfamilia TGF-β, disminuyendo la señalización anormalmente elevada de Smad2/3 3
- Promueve la maduración eritroide mediante la diferenciación y el aumento del porcentaje de precursores eritroides en etapas tardías (normoblastos) en la médula ósea 3
- Aumenta los precursores eritroides en humanos, mejorando así la eritropoyesis 3
Eficacia clínica
Luspatercept ha demostrado eficacia significativa en:
- Pacientes con SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio con sideroblastos en anillo (SA) o con mutación SF3B1 refractarios a agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE) 1
- Pacientes con anemia dependiente de transfusiones en SMD de bajo riesgo, con tasas de respuesta eritroide y de independencia transfusional del 63% y 38%, respectivamente 1
- Mayor eficacia en pacientes con mutación SF3B1, donde el 77% de los pacientes positivos para esta mutación lograron mejoría hematológica eritroide 1
Indicaciones aprobadas
Luspatercept está aprobado por la FDA y la EMA para:
- SMD de riesgo muy bajo, bajo o intermedio con sideroblastos en anillo o con mutación SF3B1 refractarios a AEE 1
- Beta-talasemia dependiente de transfusiones 4
Dosificación y administración
- Administración subcutánea cada 3 semanas 3
- Dosis inicial recomendada de 1.0 mg/kg de peso corporal 3, 5
- Posibilidad de titulación hasta 1.75 mg/kg según respuesta 3, 5
- La concentración sérica alcanza estado estable después de 3 dosis 3
Respuesta al tratamiento
- Los aumentos de hemoglobina se observan dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento 3
- El mayor aumento de hemoglobina ocurre después de la primera dosis (aproximadamente 1 g/dL) 3
- La independencia transfusional durante 8 semanas o más se observa en el 38% de los pacientes con SMD tratados con luspatercept, en comparación con el 13% en el grupo placebo 5
Efectos adversos
Los eventos adversos más comunes incluyen:
- Fatiga, diarrea, astenia, náuseas y mareos 5
- Hipertensión, disnea y cefalea 6
- La incidencia de eventos adversos disminuye con el tiempo 5
Consideraciones importantes
- Luspatercept no está recomendado para uso pediátrico 3
- La presencia de mutación SF3B1 se asocia con una respuesta significativamente mejor 1
- En el estudio COMMANDS, luspatercept demostró superioridad sobre epoetina alfa en pacientes con SMD de bajo riesgo dependientes de transfusiones y sin tratamiento previo con AEE 6
Algoritmo de tratamiento para SMD de bajo riesgo con anemia
- Evaluar la presencia de sideroblastos en anillo (≥15%) o mutación SF3B1
- Considerar AEE como primera línea si los niveles de eritropoyetina sérica son ≤500 mU/mL
- En pacientes refractarios o inelegibles para AEE:
- Luspatercept es el tratamiento preferido (categoría 1) para pacientes con sideroblastos en anillo o mutación SF3B1 1
- Monitorizar la respuesta durante 3-6 meses
- Si no hay respuesta o hay recaída, considerar otras opciones terapéuticas según las guías NCCN 1
Luspatercept representa un avance significativo en el tratamiento de la anemia en SMD de bajo riesgo y beta-talasemia, ofreciendo una alternativa eficaz para pacientes con opciones terapéuticas limitadas.