Can hemochromatosis occur due to an HFE (Human Ferritin Era) mutation?

Hemocromatosis sin mutación HFE

Sí, la hemocromatosis hereditaria puede ocurrir en ausencia de mutaciones en el gen HFE, representando aproximadamente el 10-15% de los casos de hemocromatosis hereditaria. 1

Clasificación de las hemocromatosis hereditarias

La hemocromatosis hereditaria (HH) se clasifica en dos grandes grupos:

Hemocromatosis relacionada con HFE

• Representa el 85-90% de los casos de hemocromatosis hereditaria 1
• Principalmente causada por:
  • Homocigosis C282Y/C282Y (más del 90% de los casos)
  • Heterocigosis compuesta C282Y/H63D (3-5% de los casos) 1
  • Otras mutaciones menos comunes del gen HFE

Hemocromatosis no relacionada con HFE

• Representa el 10-15% de los casos de hemocromatosis hereditaria 1
• Causada por mutaciones en otros genes reguladores del hierro:
  • Hemojuvelina (HJV)
  • Receptor de transferrina-2 (TfR2)
  • Ferroportina (SLC40A1)
  • Hepcidina (HAMP) 1

Evidencia de hemocromatosis sin mutación HFE

Existen casos bien documentados de familias con sobrecarga de hierro comparable a la hemocromatosis relacionada con HFE, pero sin mutaciones C282Y o H63D. Estudios en familias italianas han demostrado que la alteración genética en estos casos no se localiza en el cromosoma 6p donde se encuentra el gen HFE. 1, 2

Un estudio importante publicado en el New England Journal of Medicine describió una familia italiana con múltiples miembros que presentaban una condición de sobrecarga de hierro hereditaria indistinguible de la hemocromatosis, pero sin mutaciones patogénicas aparentes en el gen HFE. 2

Fisiopatología de la hemocromatosis

Independientemente de la mutación específica, los mecanismos fisiopatológicos principales incluyen:

1. Aumento de la absorción de hierro en el intestino delgado
2. Disminución de la expresión de hepcidina (hormona reguladora del hierro)
3. Alteración de la función de las proteínas reguladoras del hierro
4. Lesión tisular y fibrogénesis inducida por el hierro 1

Diagnóstico de hemocromatosis no relacionada con HFE

El diagnóstico se basa en:

• Parámetros bioquímicos:
  • Saturación de transferrina elevada (>45% en mujeres, >50% en hombres) 3
  • Ferritina sérica elevada (>200 μg/L en mujeres, >300 μg/L en hombres) 3
• Evaluación de la sobrecarga de hierro:
  • Biopsia hepática con concentración elevada de hierro
  • Resonancia magnética para cuantificar hierro hepático
• Exclusión de mutaciones HFE mediante pruebas genéticas
• Antecedentes familiares de sobrecarga de hierro 1

Consideraciones importantes

• La ausencia de mutaciones HFE no descarta la hemocromatosis hereditaria
• En pacientes con signos clínicos y bioquímicos de sobrecarga de hierro sin mutaciones HFE, se debe considerar la posibilidad de mutaciones en otros genes reguladores del hierro
• El tratamiento mediante flebotomía terapéutica es efectivo independientemente de la base genética de la enfermedad 4

Recomendaciones clínicas

• En pacientes con sospecha de hemocromatosis pero sin mutaciones HFE, considerar:
  • Pruebas genéticas para otros genes asociados (HJV, TfR2, SLC40A1, HAMP)
  • Evaluación de causas secundarias de sobrecarga de hierro (anemias con sobrecarga de hierro, hepatopatías crónicas)
  • Biopsia hepática para confirmar sobrecarga de hierro y evaluar daño tisular 1

La identificación temprana y el tratamiento adecuado son fundamentales para prevenir complicaciones graves como cirrosis, carcinoma hepatocelular, diabetes y cardiopatía, independientemente de la base genética de la hemocromatosis. 1