What is the toxicity profile of cyclophosphamide?

Toxicidad por Ciclofosfamida

La ciclofosfamida causa toxicidad significativa en múltiples sistemas, principalmente mielosupresión, toxicidad urológica (cistitis hemorrágica), cardiotoxicidad, toxicidad pulmonar, gastrointestinal, riesgo de malignidades secundarias y toxicidad reproductiva.

Toxicidad Hematológica

• La mielosupresión es la toxicidad limitante de dosis más común 1
• Características principales:
  • Los nadires de leucocitos y plaquetas ocurren típicamente en las semanas 1-2 de tratamiento 1
  • Normalización de los recuentos sanguíneos periféricos aproximadamente a los 20 días 1
  • Puede provocar neutropenia severa, trombocitopenia y anemia 2
  • Mayor riesgo en pacientes pretratados con quimioterapia o radioterapia 1

Manejo de la toxicidad hematológica:

• Monitorización de hemogramas completos durante el tratamiento 1
• No administrar ciclofosfamida a pacientes con neutrófilos ≤1,500/mm³ y plaquetas <50,000/mm³ 1
• Considerar profilaxis antimicrobiana en casos de neutropenia 3
• Considerar G-CSF para reducir riesgos de complicaciones neutropénicas 3

Toxicidad Urológica

• Manifestaciones principales:
  • Cistitis hemorrágica (puede ser severa y prolongada) 1
  • Pielitis, ureteritis y hematuria 1
  • Urotoxicidad (ulceración vesical, necrosis, fibrosis, contractura y cáncer secundario) 1
  • Puede ocurrir con uso a corto o largo plazo 1

Medidas preventivas:

• Hidratación agresiva con diuresis forzada 1, 2
• Vaciamiento frecuente de la vejiga 1
• Mesna para prevenir toxicidad vesical severa 1, 2
• Furosemida según estándares institucionales 2
• Verificación regular del sedimento urinario para detectar eritrocitos 1, 2

Cardiotoxicidad

• Manifestaciones principales:
  • Miocarditis, miopericarditis, derrame pericárdico incluyendo taponamiento cardíaco 1
  • Insuficiencia cardíaca congestiva (potencialmente fatal) 1
  • Arritmias supraventriculares (fibrilación auricular, flutter) 1, 4
  • Arritmias ventriculares (prolongación QT severa con taquiarritmia ventricular) 1

Factores de riesgo:

• Dosis altas de ciclofosfamida 1
• Edad avanzada 1
• Tratamiento previo con radiación en región cardíaca 1
• Tratamiento previo o concomitante con otros agentes cardiotóxicos 1

Mecanismo:

• Los metabolitos de ciclofosfamida (especialmente acroleína) dañan el miocardio y células endoteliales 5
• Alteración del pool energético de cardiomiocitos afectando proteínas de unión a ácidos grasos cardíacos 5
• Apoptosis de cardiomiocitos, inflamación, disfunción endotelial y desregulación del calcio 5

Toxicidad Pulmonar

• Manifestaciones principales:
  • Neumonitis 1
  • Fibrosis pulmonar 1
  • Enfermedad veno-oclusiva pulmonar 1
  • Insuficiencia respiratoria 1
  • La neumonitis tardía (>6 meses después del inicio) se asocia con mayor mortalidad 1

Consideraciones:

• La neumonitis puede desarrollarse años después del tratamiento 1
• Monitorizar signos y síntomas de toxicidad pulmonar 1
• Mayor riesgo de neumonitis cuando se combina con inmunoterapia (RR 2.79) 2

Toxicidad Gastrointestinal

• Manifestaciones principales:
  • Náuseas, vómitos, anorexia 1, 2
  • Dolor o malestar abdominal 2
  • Diarrea 1, 2
  • Estomatitis 2
  • Hemorragia 2

Manejo:

• Antagonistas 5-HT3 como palonosetrón, granisetrón u ondansetrón 2
• Antieméticos adicionales no esteroideos según necesidad 2
• Evitar uso de esteroides para prevención de síntomas gastrointestinales en algunos contextos (como terapia TIL) 2

Malignidades Secundarias

• La ciclofosfamida es genotóxica 1
• Riesgo aumentado de:
  • Cáncer del tracto urinario 1
  • Síndromes mielodisplásicos 1
  • Leucemias agudas 1
  • Linfomas 1
  • Cáncer de tiroides 1
  • Sarcomas 1
  • Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante 2

Mecanismo:

• Formación de aductos de ADN 6
• Mutaciones genéticas 6
• Aberraciones cromosómicas 6

Toxicidad Hepática

• Enfermedad veno-oclusiva hepática (EVH) incluyendo desenlace fatal 1
• Mayor riesgo con:
  • Regímenes citorreductores para trasplante de médula ósea 1
  • Alteraciones hepáticas preexistentes 1
  • Radioterapia abdominal previa 1
  • Estado funcional bajo 1

Toxicidad Reproductiva

• Efectos en fertilidad:
  • Fallo gonadal 2
  • Alteraciones en órganos reproductivos masculinos 1
  • Disminución del potencial reproductivo 1
  • Amenorrea y menopausia 7
• Efectos teratogénicos:
  • Toxicidad embriofetal 1
  • Defectos de nacimiento 1
  • Aborto espontáneo 1
  • Retraso del crecimiento fetal 1
  • Efectos fetotóxicos en el recién nacido 1

Consideraciones Especiales

Insuficiencia renal:

• Mayor exposición sistémica a ciclofosfamida con función renal disminuida 1
• Aumento del 38% en AUC con insuficiencia renal moderada 1
• Aumento del 64% en AUC con insuficiencia renal severa 1
• Monitorización estrecha en pacientes con insuficiencia renal severa 1

Insuficiencia hepática:

• Disminución del 40% en el aclaramiento corporal total con insuficiencia hepática severa 1
• Prolongación de la vida media de eliminación en un 64% 1

Prevención de infecciones:

• Considerar profilaxis con trimetoprima/sulfametoxazol para Pneumocystis jirovecii 2, 3
• Profilaxis antiviral con aciclovir o valaciclovir 3
• Profilaxis antifúngica con fluconazol 400 mg diarios hasta ANC >1000/mm³ 3

Monitorización Recomendada

• Hemogramas completos regulares 1
• Función renal y hepática 1
• Sedimento urinario 1, 2
• Evaluación cardíaca en pacientes con factores de riesgo 1
• Monitorización de signos y síntomas pulmonares 1

La toxicidad por ciclofosfamida requiere vigilancia estrecha y medidas preventivas específicas para minimizar complicaciones potencialmente graves o fatales.