El genotipo de respuesta al clopidogrel
**El genotipo de respuesta al clopidogrel se refiere principalmente a las variantes genéticas del CYP2C19, especialmente los alelos de pérdida de función 2 y 3, que afectan significativamente la capacidad del organismo para convertir el clopidogrel en su metabolito activo, lo que puede resultar en una respuesta antiagregante plaquetaria reducida y un mayor riesgo de eventos cardiovasculares adversos. 1
Importancia del CYP2C19 en el metabolismo del clopidogrel
El clopidogrel es un profármaco que requiere biotransformación a través del sistema enzimático del citocromo P450 para convertirse en su metabolito activo. Aproximadamente el 50% del clopidogrel es absorbido, y solo el 15% del fármaco absorbido sufre un proceso de biotransformación oxidativa en dos pasos 1:
- CYP2C19 es la única enzima del citocromo P450 que juega un papel importante en ambos pasos del proceso oxidativo
- Contribuye al 45% y 21% respectivamente en la formación de los dos metabolitos
- Los portadores de alelos de pérdida de función del CYP2C19 tienen niveles significativamente reducidos del metabolito activo del clopidogrel
Principales variantes genéticas del CYP2C19
Las variantes más relevantes para la respuesta al clopidogrel son:
CYP2C19*2:
- Contiene una variante (c.681G>A) que produce un codón de parada prematuro
- Resulta en una proteína truncada no funcional
- Frecuencia del alelo menor varía según la etnia: asiáticos del sur (32.5%), asiáticos del este (31%), africanos (18%), europeos no finlandeses (15%) y latinos (10%) 1
CYP2C19*3:
- También resulta en un codón de parada prematuro
- Raro en personas de ascendencia europea y africana (0.025% y 0.037% respectivamente)
- Más común en poblaciones asiáticas 1
Impacto en la farmacocinética y farmacodinámica
Los estudios han demostrado que los portadores de alelos CYP2C19*2 (heterocigotos y homocigotos) tienen:
- Menor área bajo la curva de concentración plasmática (AUC)
- Menor concentración plasmática máxima (Cmax) del metabolito activo del clopidogrel
- Alta reactividad plaquetaria residual (HPR) durante el tratamiento 1
Según la FDA, los parámetros farmacocinéticos y las respuestas antiplaquetarias varían significativamente según el estado metabolizador del CYP2C19:
| Estado metabolizador | Exposición al metabolito activo | Inhibición de la agregación plaquetaria |
|---|---|---|
| Metabolizador pobre | Significativamente reducida | Significativamente reducida |
| Metabolizador intermedio | Reducida | Reducida |
| Metabolizador normal | Normal | Normal |
| Metabolizador ultrarrápido | Similar al normal | Similar al normal |
Implicaciones clínicas
La presencia de alelos de pérdida de función del CYP2C19 tiene importantes consecuencias clínicas:
- Alta reactividad plaquetaria residual: Los portadores del alelo CYP2C19*2 muestran una mayor reactividad plaquetaria residual con dosis estándar de clopidogrel (75 mg) 1, 3
- Efecto dosis-gen: Existe un efecto dosis-gen en portadores del CYP2C19*2 comparado con no portadores 1
- Respuesta a dosis mayores:
- En heterocigotos CYP2C19*2, aumentar la dosis de clopidogrel a 225 mg diarios puede lograr niveles de inhibición plaquetaria similares a los observados con 75 mg en no portadores
- En homocigotos CYP2C19*2, incluso dosis de 300 mg diarios no logran una inhibición plaquetaria comparable 3
Pruebas genéticas disponibles
Existen pruebas comerciales disponibles para identificar las variantes del CYP2C19:
- La FDA ha emitido una advertencia de "caja negra" que aconseja a los médicos "considerar tratamientos alternativos en metabolizadores pobres del CYP2C19" e identificar a estos pacientes mediante pruebas genéticas 1, 4
- Las pruebas pueden realizarse mediante diversas técnicas basadas en PCR y electroforesis capilar desnaturalizante 5
Consideraciones importantes
Es importante tener en cuenta:
- Las guías clínicas actuales no recomiendan el uso rutinario de pruebas genéticas para detectar alelos de pérdida de función del CYP2C19 en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea debido a la falta de evidencia prospectiva 1
- Además de las variantes genéticas del CYP2C19, existen otros factores que pueden contribuir a la variabilidad en el efecto antiplaquetario del clopidogrel 4
- El estudio TAILOR-PCI está evaluando si la identificación prospectiva de pacientes con alelos de pérdida de función del CYP2C19 y la prescripción de terapia antiplaquetaria alternativa es beneficiosa 1
Alternativas terapéuticas para portadores de alelos de pérdida de función
Para pacientes identificados como portadores de alelos de pérdida de función:
Aumento de dosis de clopidogrel:
- Puede ser útil en heterocigotos CYP2C19*2 (225 mg diarios)
- No es efectivo en homocigotos CYP2C19*2 3
Inhibidores P2Y12 alternativos:
- Prasugrel y ticagrelor no se ven afectados significativamente por la variación genética en CYP2C19
- Pueden ser alternativas útiles para portadores de variantes genéticas de pérdida de función del CYP2C19 1