What is the mechanism of cardiotoxicity and neurotoxicity associated with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs)?

Mecanismos de Cardiotoxicidad y Neurotoxicidad de los ISRS

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden causar cardiotoxicidad principalmente a través de la prolongación del intervalo QT y neurotoxicidad mediante el síndrome serotoninérgico, siendo estos efectos más pronunciados en sobredosis o interacciones medicamentosas. 1

Cardiotoxicidad

Mecanismos principales:

1. Prolongación del intervalo QT:

   • Los ISRS pueden bloquear los canales de potasio hERG en el miocardio, lo que prolonga la repolarización ventricular 1
   • El citalopram muestra mayor riesgo de prolongación del QTc en comparación con otros ISRS 2
   • Existe una advertencia específica para no exceder dosis de citalopram >40 mg/día o >20 mg/día en adultos mayores 1

2. Alteraciones estructurales cardíacas:

   • Fibrosis intersticial y perivascular en el miocardio del ventrículo izquierdo 3
   • Fibrosis perineural en menor grado 3
   • Estos cambios pueden contribuir a arritmias ventriculares complejas 1

3. Riesgo de arritmias:

   • Torsades de pointes, especialmente cuando se combinan con otros medicamentos que prolongan el QT 1, 4
   • Mayor incidencia de arritmias, cardiomiopatía e hipertensión 4
   • El riesgo es más elevado en mujeres y pacientes de edad avanzada 4

Factores que aumentan el riesgo de cardiotoxicidad:

• Sobredosis (especialmente con citalopram) 2
• Uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el QT 1
• Hipopotasemia 1
• Enfermedad cardíaca preexistente 2
• Edad avanzada 4

Neurotoxicidad

Mecanismos principales:

1. Síndrome serotoninérgico:

   • Causado por niveles elevados de serotonina cerebral 1, 5
   • Ocurre en aproximadamente 14-16% de las sobredosis de ISRS 1
   • Se caracteriza por una tríada de manifestaciones:
     • Alteraciones del estado mental (confusión, agitación, ansiedad)
     • Hiperactividad neuromuscular (temblores, clonus, hiperreflexia, rigidez muscular)
     • Hiperactividad autonómica (hipertensión, taquicardia, arritmias, taquipnea, diaforesis) 1

2. Activación conductual/agitación:

   • Más común en niños que en adolescentes 1
   • Se manifiesta como inquietud motora o mental, insomnio, impulsividad, locuacidad, comportamiento desinhibido y agresión 1
   • Puede ocurrir al inicio del tratamiento o con aumentos de dosis 1

3. Acumulación en membranas celulares:

   • Los ISRS se acumulan significativamente en las membranas lipídicas:
     • Escitalopram: ≥18 veces la concentración externa 6
     • Fluoxetina: ≥180 veces la concentración externa 6
   • Esta acumulación podría alterar la función de proteínas de membrana y señalización celular 6

4. Disfunción sexual:

   • Disfunción eréctil, eyaculación retardada, anorgasmia 1
   • Mecanismo relacionado con el aumento de serotonina y posible disminución de dopamina 1

Interacciones medicamentosas críticas

1. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO):

   • Contraindicación absoluta por riesgo grave de síndrome serotoninérgico 1

2. Medicamentos serotoninérgicos:

   • Opioides (tramadol, meperidina, metadona, fentanilo)
   • Otros antidepresivos (ISRS, IRSN, ATC)
   • Medicamentos para tos/resfriado (dextrometorfano)
   • Drogas ilícitas (éxtasis, metanfetamina) 1

3. Medicamentos que prolongan el QT:

   • Antipsicóticos
   • Ondansetrón
   • Domperidona
   • Otros ISRS 1

Recomendaciones para monitoreo y prevención

1. Monitoreo cardíaco:

   • ECG antes de iniciar tratamiento y durante ajustes de dosis, especialmente con citalopram 1, 2
   • Vigilancia especial en pacientes con factores de riesgo cardíaco 2

2. Prevención del síndrome serotoninérgico:

   • Evitar combinaciones de medicamentos serotoninérgicos 1
   • Iniciar el segundo medicamento serotoninérgico a dosis bajas cuando sea inevitable la combinación 1
   • Monitoreo estrecho durante las primeras 24-48 horas tras cambios de dosis 1

3. Manejo de la activación conductual:

   • Titulación lenta de dosis, especialmente en niños 1
   • Educación a pacientes y familiares sobre este posible efecto secundario 1
   • Reducción de dosis o discontinuación si los síntomas son graves 1

La comprensión de estos mecanismos de toxicidad es fundamental para el uso seguro de los ISRS, especialmente en poblaciones vulnerables como ancianos, pacientes con enfermedad cardíaca preexistente y aquellos que toman múltiples medicamentos.