El Descubrimiento del Tacrolimus
El tacrolimus fue descubierto en 1984 como un metabolito del hongo Streptomyces tsukubaensis, siendo aislado durante un proceso de búsqueda de compuestos con actividad inmunosupresora. 1, 2
Origen y aislamiento
- El tacrolimus (FK506) fue aislado originalmente del microorganismo Streptomyces tsukubaensis 3
- Su descubrimiento ocurrió mediante un extenso programa de cribado de productos de fermentación, buscando específicamente compuestos que inhibieran la reacción mixta de linfocitos (MLR) 1
- El compuesto fue identificado como un antibiótico macrólido con una estructura de 23 miembros y potente actividad inmunosupresora 1
Desarrollo y mecanismo de acción
El tacrolimus actúa mediante un mecanismo similar al de la ciclosporina, pero con mayor potencia:
- Forma un complejo con la proteína intracelular FKBP12 4
- Este complejo inhibe la calcineurina, una fosfatasa dependiente de calcio esencial en la vía de señalización del receptor de células T 4
- A nivel molecular, el tacrolimus es entre 50 y 100 veces más potente que la ciclosporina 2, 3
- Inhibe la translocación del factor nuclear de células T activadas (NFAT) al núcleo, bloqueando la transcripción del ARNm de IL-2 1
Cronología del desarrollo clínico
La evolución desde su descubrimiento hasta su uso clínico siguió estos pasos:
- 1984: Descubrimiento inicial del compuesto en Streptomyces tsukubaensis 2
- 1987: Publicación de los primeros datos experimentales 5
- 1989: Inicio de ensayos clínicos en la Universidad de Pittsburgh por el Prof. Starzl 1
- 1993: Aprobación para uso clínico en Japón 1
- 1994: Aprobación por la FDA para la profilaxis del rechazo en trasplantes de órganos alogénicos (hígado, riñón y corazón) 3, 1
Aplicaciones clínicas
El tacrolimus ha demostrado ser particularmente eficaz en:
- Profilaxis del rechazo en trasplantes de órganos (hígado, riñón, corazón) 3
- Tratamiento de la dermatitis atópica severa (formulación tópica) 3
- Uso fuera de indicación para psoriasis intertriginosa 3
- Potencial aplicación en el tratamiento de enfermedades autoinmunes 5
Avances en la investigación
La investigación sobre el tacrolimus continúa evolucionando:
- Estudios ómicos han mejorado la comprensión de la regulación transcripcional y nutricional de la producción de tacrolimus 6
- Se han desarrollado conjugados solubles en agua de tacrolimus-mPEG como posibles profármacos para mejorar su solubilidad 7
- Investigadores han utilizado la interacción entre tacrolimus y FKBP12 para diseñar reactivos de etiquetado químico 4
El descubrimiento del tacrolimus representa un importante avance en el campo de la inmunosupresión, ofreciendo una alternativa más potente a la ciclosporina y contribuyendo significativamente al progreso de la terapia de trasplantes y a la comprensión de la transducción de señales en la activación de células T.