Mecanismo de acción de los corticosteroides
Los corticosteroides ejercen sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores principalmente mediante la unión a receptores intracelulares que regulan la transcripción génica, inhibiendo la expresión de genes proinflamatorios y activando genes antiinflamatorios. 1
Mecanismo molecular principal
Los corticosteroides actúan a través de un mecanismo molecular complejo que involucra varios pasos:
Unión al receptor y translocación nuclear:
Efectos genómicos:
- Transactivación: El complejo corticoide-receptor dimeriza y se une a elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) en el ADN, activando la transcripción de genes antiinflamatorios 3
- Transrepresión: El mecanismo más importante para la supresión de la inflamación, donde el receptor interactúa con factores de transcripción proinflamatorios como el factor nuclear kappa B (NF-κB) y la proteína activadora-1 (AP-1), inhibiendo su capacidad para activar genes inflamatorios 1, 3
Modificación de la estructura de la cromatina:
- Los corticosteroides alteran la estructura de la cromatina mediante el reclutamiento de histona deacetilasa-2 (HDAC2)
- Esto conduce a la deacetilación de histonas, resultando en un enrollamiento más apretado del ADN y reduciendo el acceso de factores de transcripción a sus sitios de unión 1
- Este mecanismo es crucial para suprimir la expresión de múltiples genes inflamatorios 3
Efectos antiinflamatorios específicos
Los corticosteroides producen múltiples efectos antiinflamatorios:
- Inhibición de citocinas proinflamatorias: Reducen la producción de IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α y otras citocinas 2
- Inducción de proteínas antiinflamatorias: Aumentan la síntesis de lipocortina-1, antagonista del receptor de IL-1, IL-10 y endopeptidasa neutra 3, 4
- Inhibición del metabolismo del ácido araquidónico: A través de la inducción de lipocortina-1, inhiben la fosfolipasa A2, reduciendo la producción de prostaglandinas y leucotrienos 5
- Efectos vasoconstrictores: Reducen el edema y la permeabilidad vascular 2
- Inhibición de la infiltración de células inflamatorias: Reducen la migración de neutrófilos, eosinófilos y monocitos a los sitios de inflamación 2
Efectos sobre diferentes tipos celulares
Los corticosteroides afectan múltiples tipos celulares:
- Linfocitos T: Inhiben la proliferación y la producción de citocinas
- Células dendríticas: Reducen su capacidad de presentación antigénica
- Eosinófilos y neutrófilos: Inducen apoptosis y reducen la quimiotaxis
- Macrófagos: Disminuyen la producción de citocinas proinflamatorias y mediadores inflamatorios
- Células epiteliales y endoteliales: Modifican la expresión de moléculas de adhesión 2, 5
Diferencias entre corticosteroides tópicos y sistémicos
Aunque el mecanismo molecular básico es similar, existen diferencias importantes:
- Corticosteroides tópicos: Actúan principalmente en la piel, con efectos localizados sobre células epidérmicas y dérmicas, y menor absorción sistémica 6
- Corticosteroides sistémicos: Tienen efectos más amplios en múltiples órganos y sistemas, con mayor riesgo de efectos adversos como supresión del eje hipotalámico-pituitario-adrenal 7, 8
Consideraciones clínicas importantes
- La resistencia a corticosteroides puede ocurrir por varios mecanismos, incluyendo aumento de AP-1 en sitios inflamatorios o disminución de HDAC2 por estrés oxidativo 1
- Los efectos adversos de los corticosteroides (hipertensión, retención de sodio, hiperglucemia, osteoporosis) están relacionados principalmente con los efectos de transactivación, mientras que los efectos antiinflamatorios se deben principalmente a la transrepresión 3, 4
- La potencia antiinflamatoria varía entre diferentes corticosteroides, con tasas de eficacia que van desde 41% hasta 92% dependiendo de la clase y potencia 6
Este conocimiento del mecanismo de acción de los corticosteroides ha permitido el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, como los "corticosteroides disociados" que favorecen la transrepresión sobre la transactivación, buscando mantener la eficacia antiinflamatoria con menos efectos adversos 3.