What treatment options exist for metastatic melanoma lesions with a poor response to Mekinist (trametinib) and Braftovi (encorafenib)?

Opciones de Tratamiento para Melanoma Metastásico con Mala Respuesta a Mektovi y Braftovi

En pacientes con melanoma metastásico que presentan mala respuesta a la combinación de Mektovi (binimetinib) y Braftovi (encorafenib), la inmunoterapia con inhibidores de checkpoint inmunológico, especialmente la combinación de ipilimumab más nivolumab, representa la mejor opción terapéutica con potencial para lograr control duradero de la enfermedad.

Fundamentos para el Cambio de Tratamiento

Cuando un paciente con melanoma metastásico BRAF-mutado presenta progresión durante el tratamiento con inhibidores BRAF/MEK (Mektovi/Braftovi), es necesario cambiar la estrategia terapéutica:

• La resistencia a los inhibidores BRAF/MEK es un fenómeno común, con aproximadamente 50% de los pacientes desarrollando resistencia dentro de los primeros 6 meses de tratamiento 1
• Las guías NCCN recomiendan cambiar a una clase diferente de terapia cuando hay enfermedad residual al momento de discontinuar un tratamiento por progresión 1

Opciones Terapéuticas Recomendadas

1. Inmunoterapia con Inhibidores de Checkpoint

• Primera opción: Ipilimumab + Nivolumab

  • Esta combinación ha demostrado una tasa de respuesta global del 46% en pacientes con melanoma metastásico, incluso con metástasis cerebrales asintomáticas 1
  • Ofrece supervivencia libre de progresión >50% a los 18 meses 1
  • Proporciona la posibilidad de control duradero de la enfermedad incluso después de suspender el tratamiento 1

• Alternativa: Anti-PD-1 en monoterapia (Nivolumab o Pembrolizumab)

  • Nivolumab ha demostrado una tasa de respuesta del 32% en pacientes previamente tratados con ipilimumab y, si es BRAF positivo, con un inhibidor BRAF 2
  • Las respuestas pueden ser duraderas, con 87% de los pacientes que responden manteniendo respuestas entre 2.6 y más de 10 meses 2

2. Otras Combinaciones de Inhibidores BRAF/MEK

Si el paciente no es candidato a inmunoterapia, se puede considerar:

• Dabrafenib + Trametinib

  • Diferente combinación BRAF/MEK que podría ofrecer beneficio en pacientes que han progresado con encorafenib/binimetinib 1, 3
  • Tasa de respuesta del 69% en primera línea 1

• Vemurafenib + Cobimetinib

  • Alternativa de combinación BRAF/MEK con tasa de respuesta del 70% en primera línea 1
  • Perfil de toxicidad diferente que podría beneficiar a algunos pacientes

Consideraciones Especiales

Metástasis Cerebrales

• En pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas, la combinación de ipilimumab + nivolumab ha demostrado eficacia con una tasa de respuesta del 46% 1
• Para metástasis cerebrales sintomáticas o de gran tamaño, considerar:
  • Radiocirugía estereotáctica (SRS) para lesiones pequeñas (<3 cm) y poco numerosas (<5-10) 1
  • Neurocirugía para lesiones sintomáticas accesibles 1

Secuenciación de Tratamientos

• Estudios sugieren que la inmunoterapia después de la progresión con terapia dirigida puede proporcionar beneficios duraderos 1, 4
• La rechallenging con inhibidores BRAF/MEK después de un período sin tratamiento puede ser considerada en casos seleccionados 4

Algoritmo de Decisión

1. Evaluar estado clínico del paciente:

   • Carga tumoral y velocidad de progresión
   • Presencia de metástasis cerebrales
   • Estado funcional (ECOG)
   • Comorbilidades relevantes

2. Si el paciente es candidato a inmunoterapia:

   • Preferir ipilimumab + nivolumab como primera opción
   • Considerar anti-PD-1 en monoterapia si hay contraindicaciones para la terapia combinada

3. Si el paciente no es candidato a inmunoterapia:

   • Considerar cambio a otra combinación BRAF/MEK (dabrafenib + trametinib o vemurafenib + cobimetinib)
   • Evaluar inclusión en ensayos clínicos con nuevas terapias dirigidas

4. Para metástasis cerebrales:

   • Combinar tratamiento sistémico con terapias locales (SRS o neurocirugía) según características de las lesiones

Advertencias y Consideraciones

• La inmunoterapia puede tener un inicio de acción más lento, por lo que en pacientes con enfermedad rápidamente progresiva o sintomática, puede ser necesario considerar otras opciones
• Los efectos adversos de la inmunoterapia son diferentes a los de la terapia dirigida y requieren un manejo específico
• El seguimiento regular con evaluación clínica e imagenológica es fundamental para detectar progresión temprana

La elección del tratamiento debe basarse en las características individuales del paciente, pero la evidencia actual favorece fuertemente el uso de inmunoterapia, especialmente la combinación ipilimumab + nivolumab, como la mejor opción para pacientes con melanoma metastásico que han progresado a la terapia con inhibidores BRAF/MEK.