Patogenia del Cáncer de Próstata
La patogenia del cáncer de próstata es multifactorial, involucrando factores genéticos, ambientales y hormonales que interactúan para promover la transformación neoplásica del epitelio prostático.
Factores de Riesgo Principales
Factores Genéticos
- Predisposición hereditaria: Aproximadamente el 9% de los cánceres de próstata se deben a predisposición hereditaria 1
- Historia familiar: El riesgo aumenta significativamente con el número de familiares afectados:
- Un familiar de primer grado: riesgo relativo de 1.8-2.5
- Dos familiares: riesgo relativo de 5-5.5
- Tres familiares: riesgo relativo de 11 1
- Mutaciones genéticas específicas:
- BRCA2: Presente en 5.3% de casos metastásicos, aumenta el riesgo 2-6 veces 1, 2
- ATM: Presente en 1.6% de casos metastásicos 1, 2
- CHEK2: Presente en 1.9% de casos metastásicos 1, 2
- BRCA1: Presente en 0.9% de casos metastásicos 1, 2
- Genes de reparación de ADN: Aproximadamente 11.8% de hombres con cáncer metastásico presentan mutaciones en estos genes 1, 2
Factores Ambientales
- Dieta: Uno de los factores ambientales más citados, evidenciado por el aumento de riesgo en inmigrantes de Japón y China a Estados Unidos 1
- Edad: Más del 70% de pacientes son mayores de 65 años al momento del diagnóstico, con una edad media de 71 años 1
- Etnicidad: Los hombres afroamericanos presentan mayor tasa de neoplasia intraepitelial prostática (PIN) de alto grado, mayor puntuación de Gleason al diagnóstico y estadio patológico más avanzado 1
Mecanismos Moleculares
Alteraciones Genéticas
- Reordenamientos de ERG: Aproximadamente el 50% de los cánceres de próstata presentan fusiones génicas que involucran factores de transcripción ETS, principalmente la fusión TMPRSS2-ERG 3
- Mutaciones en SPOP: Frecuentes en tumores sin reordenamientos de ERG, representan eventos tempranos en el desarrollo del cáncer 3
- Alteraciones en cromosomas: Pérdidas o ganancias en los cromosomas 1,8,10,16,17,20 y X, siendo el cromosoma 1 el más fuertemente vinculado 1
Alteraciones en Vías de Señalización
- Vía del receptor de andrógenos: Hiperactivación del eje de señalización del receptor de andrógenos durante la progresión de la enfermedad 3
- Vía PI3K/PTEN: La pérdida de PTEN es común y promueve la invasividad tumoral 1, 4
- Vía Myc: La sobreregulación de Myc es una alteración frecuente 4
- Vía Notch: Implicada en la diferenciación prostática normal, su desregulación contribuye a la oncogénesis 4
- Vía p38MAPK: Involucrada en la diferenciación prostática y potencialmente en la oncogénesis 4
Alteraciones Metabólicas
- Metabolismo lipídico alterado: La enzima lipogénica sintasa de ácidos grasos parece desempeñar un papel crucial en el cáncer de próstata, confiriendo ventajas de crecimiento y supervivencia a las células cancerosas 5
- Glicólisis anaeróbica aumentada: Las células cancerosas a menudo dependen de vías bioquímicas comunes como la glicólisis anaeróbica mejorada 5
Progresión del Cáncer de Próstata
Se han identificado tres etapas principales en el desarrollo del cáncer de próstata 3:
- Neoplasia intraepitelial prostática (PIN): Lesión precursora
- Adenocarcinoma dependiente de andrógenos: Etapa inicial sensible a la terapia hormonal
- Adenocarcinoma independiente de andrógenos o resistente a la castración: Etapa avanzada con peor pronóstico
Características Histopatológicas
- Coexpresión de marcadores: Los tumores prostáticos coexpresan marcadores proteicos basales y luminales que normalmente están restringidos a tipos celulares distintos en tejido normal 4
- Célula de origen: Existe controversia sobre la célula de origen, pero hay evidencia que sugiere que podría ser una célula bipotente en transición de diferenciación 4
- Heterogeneidad tumoral: El cáncer de próstata muestra un paisaje transcriptómico altamente heterogéneo 3
Implicaciones Clínicas
- Los portadores de mutaciones BRCA2 presentan una enfermedad más agresiva y no deben ser manejados con vigilancia activa 2
- El estado mutacional de BRCA2 debe considerarse en el manejo del cáncer de próstata localizado de etapa temprana (64% de consenso), cáncer de próstata avanzado/de alto riesgo (97% de consenso) y en las discusiones de tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (88% de consenso) 2
- El estado mutacional de BRCA1 debe considerarse en las discusiones de tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (83% de consenso) 2
La comprensión de estos mecanismos patogénicos es crucial para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos y para la estratificación de riesgo de los pacientes con cáncer de próstata.