Características Farmacodinámicas y Farmacocinéticas de Dulaglutida
Dulaglutida es un agonista del receptor GLP-1 de acción prolongada con una vida media de aproximadamente 5 días, biodisponibilidad absoluta del 47-65%, tiempo máximo de concentración plasmática de 24-72 horas (mediana de 48 horas), y eliminación principalmente por degradación proteica general. 1
Mecanismo de Acción
- Dulaglutida es un agonista del receptor GLP-1 con 90% de homología en la secuencia de aminoácidos con el GLP-1 humano endógeno (7-37) 1
- Activa el receptor GLP-1, un receptor acoplado a proteína G en células beta pancreáticas, aumentando el AMP cíclico intracelular (cAMP) 1
- Efectos principales:
Farmacocinética
Absorción y Biodisponibilidad
- Biodisponibilidad absoluta: 65% para dosis de 0,75 mg y 47% para dosis de 1,5 mg 1
- La biodisponibilidad para dosis de 3 mg y 4,5 mg se estima similar a la de 1,5 mg 1
- El sitio de administración subcutánea (abdomen, brazo superior o muslo) no tiene efecto estadísticamente significativo en la exposición 1
Tiempo hasta Concentración Máxima (Tmax)
Distribución
- Volumen de distribución central aparente: 3,09 L
- Volumen de distribución periférico aparente: 5,98 L 1
Vida Media
- Vida media de eliminación: aproximadamente 5 días 1, 3
- Esta prolongada vida media permite la administración semanal 3
Acumulación
- Ratio de acumulación en estado estacionario: aproximadamente 1,56 1, 3
- El estado estacionario se alcanza entre las 2-4 semanas de administración semanal 1
Eliminación
- Aclaramiento aparente: 0,142 L/h 1
- Metabolismo: se presume que se degrada en sus aminoácidos componentes mediante vías generales de catabolismo proteico 1
- No requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal o hepática 1
Características Farmacodinámicas
Efectos sobre la Glucosa
- Reduce la glucosa en ayunas y postprandial
- La reducción se puede observar después de una sola dosis 1
- En un estudio de farmacología clínica, el tratamiento semanal con dulaglutida resultó en:
- Reducción de la glucosa en ayunas (-25,6 mg/dL)
- Reducción de la glucosa postprandial a las 2 horas (-59,5 mg/dL)
- Reducción del AUC incremental de glucosa sérica postprandial (-197 mg*h/dL) 1
Efectos sobre la Secreción Hormonal
- Estimula la secreción de insulina dependiente de glucosa
- Aumenta tanto la primera como la segunda fase de secreción de insulina 1
- Reduce la secreción de glucagón
- En un estudio de monoterapia a 26 semanas:
- Dosis de 0,75 mg: aumentó la insulina en ayunas en 35,38 pmol/L y redujo el glucagón en 1,71 pmol/L
- Dosis de 1,5 mg: aumentó la insulina en ayunas en 17,50 pmol/L y redujo el glucagón en 2,05 pmol/L 1
Motilidad Gástrica
- Causa un retraso en el vaciamiento gástrico que es dosis-dependiente
- El retraso es mayor después de la primera dosis y disminuye con dosis subsecuentes
- Este efecto contribuye significativamente a la reducción de la glucosa postprandial 2, 1
Electrofisiología Cardíaca
- No produce prolongación del intervalo QTc a dosis de 4 y 7 mg (la dosis máxima recomendada es de 4,5 mg semanales) 1
Consideraciones Especiales
Variabilidad
- Baja variabilidad intraindividual: <17% (coeficiente de variación) para el área bajo la curva y la concentración máxima 3
Factores que No Afectan Significativamente la Farmacocinética
Mecanismo de Acción Prolongada
- La acción prolongada de dulaglutida se debe a su conjugación con la región cristalizable (Fc) de la inmunoglobulina G 2
- Esta modificación molecular previene la inactivación rápida por la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) 2
La dulaglutida representa una opción eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 2, con la ventaja de una administración semanal debido a sus características farmacocinéticas favorables y un perfil de seguridad aceptable.