What is the pharmacology, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of Semaglutide (GLP-1 receptor agonist)?

FARMACOLOGÍA DE SEMAGLUTIDA: FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA

La semaglutida es un análogo del GLP-1 con 94% de homología con el GLP-1 humano que actúa como agonista selectivo del receptor GLP-1, produciendo efectos metabólicos significativos mediante la estimulación de la secreción de insulina y reducción de glucagón de manera glucosa-dependiente, con una vida media de aproximadamente 1 semana. 1

Mecanismo de acción

• Farmacología básica:

  • Agonista del receptor GLP-1 con 94% de homología con el GLP-1 humano endógeno 1
  • Se une selectivamente y activa el receptor GLP-1, diana del GLP-1 nativo 1
  • Actúa principalmente en páncreas, tracto gastrointestinal, corazón, cerebro, riñón, pulmón y tiroides 2

• Efectos metabólicos principales:

  • Estimula la secreción de insulina de manera glucosa-dependiente 1
  • Reduce la secreción de glucagón de manera glucosa-dependiente 1
  • Retrasa el vaciamiento gástrico en fase postprandial temprana 1
  • Suprime el apetito y aumenta la saciedad 2
  • Reduce la ingesta calórica 3

Farmacocinética

• Absorción:

  • Biodisponibilidad absoluta: 89% 1
  • Concentración máxima: 1-3 días post-dosis 1
  • Absorción similar en abdomen, muslo o brazo superior 1
  • Exposición dosis-proporcional para dosis semanales de 0,5 mg y 1 mg 1

• Distribución:

  • Volumen de distribución aparente: aproximadamente 12,5 L 1
  • Unión a albúmina plasmática: >99% 1
  • El mecanismo principal de prolongación de vida media es la unión a albúmina 1

• Metabolismo y eliminación:

  • Vida media de eliminación: aproximadamente 1 semana 1
  • Permanece en circulación aproximadamente 5 semanas tras la última dosis 1
  • Aclaramiento aparente: 0,05 L/h 1
  • Metabolismo principal: escisión proteolítica del esqueleto peptídico y beta-oxidación secuencial de la cadena lateral de ácidos grasos 1
  • Estado estacionario: 4-5 semanas con administración semanal 1
  • Concentraciones en estado estacionario: 65 ng/mL (0,5 mg) y 123 ng/mL (1 mg) 1

Farmacodinámica

• Efectos sobre glucosa:

  • Reduce la glucosa en ayunas y postprandial 1
  • Disminución de glucosa en ayunas: 29 mg/dL (22%) 1
  • Disminución de glucosa postprandial a las 2 horas: 74 mg/dL (36%) 1
  • Disminución de glucosa media de 24 horas: 30 mg/dL (22%) 1

• Efectos sobre insulina y glucagón:

  • Aumenta la secreción de insulina de primera y segunda fase 1
  • Reduce las concentraciones de glucagón en ayunas (8%) 1
  • Reduce la respuesta postprandial de glucagón (14-15%) 1
  • Reduce la concentración media de glucagón de 24 horas (12%) 1
  • No altera las respuestas contrarreguladoras de glucagón durante hipoglucemia inducida 1

• Efectos gastrointestinales:

  • Retrasa el vaciamiento gástrico temprano postprandial 1
  • El efecto sobre el vaciamiento gástrico puede desarrollar taquifilaxis con el uso prolongado 2
  • Estudios con gammagrafía (estándar de oro) han confirmado el retraso en el vaciamiento gástrico 2

• Efectos cardíacos:

  • No prolonga los intervalos QTc de manera clínicamente relevante incluso a dosis 1,5 veces la dosis máxima recomendada 1
  • Efectos cardioprotectores mediados por múltiples mecanismos 2
  • Los receptores GLP-1 se localizan principalmente en el nodo sinoauricular 2

Aplicaciones clínicas y eficacia

• Pérdida de peso:

  • Aprobada para obesidad (IMC >30) o sobrepeso (IMC >27) con comorbilidades 2
  • Dosis de 2,4 mg semanal para manejo de peso 2
  • Pérdida de peso media de 14,9% en 68 semanas a dosis de 2,4 mg 3
  • Mayor pérdida de peso en personas sin diabetes (14,9-16,0%) que con diabetes (4-6,2%) 2

• Control glucémico:

  • Reduce HbA1c hasta 1,86% a dosis máxima 3
  • Aprobada para diabetes tipo 2 2

Consideraciones de seguridad

• Efectos adversos comunes:

  • Principalmente gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, reflujo 2
  • La titulación gradual de dosis puede mitigar estos efectos 2

• Precauciones:

  • Contraindicada en pacientes con antecedentes personales o familiares de cáncer medular de tiroides o síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 2
  • Asociada con mayor riesgo de pancreatitis y enfermedad de vesícula biliar 2
  • Riesgo 38% mayor de eventos adversos serios en comparación con placebo 2

Dosificación y administración

• Presentación: Inyección subcutánea semanal 1
• Dosis para diabetes: 0,5-1 mg semanal 1
• Dosis para obesidad: 2,4 mg semanal 2
• Titulación: Requiere aumento gradual de dosis para minimizar efectos adversos 2

La semaglutida representa un avance significativo en el tratamiento de la obesidad y diabetes tipo 2, con un perfil farmacológico único que permite la administración semanal y efectos metabólicos potentes y sostenidos.