Mecanismo molecular del daño endotelial por tacrolimus
El tacrolimus daña el endotelio principalmente al unirse a la proteína FKBP12/12.6 (FK506 binding protein), alterando la liberación de calcio intracelular, lo que lleva a la disfunción de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y consecuente disfunción endotelial.
Mecanismos principales del daño endotelial
Alteración de la homeostasis del calcio
- El tacrolimus se une a FKBP12/12.6, que normalmente regula el receptor de rianodina (RyR) 1
- Esta unión provoca una fuga de calcio intracelular anormal, alterando la señalización del calcio en las células endoteliales 1
- La alteración del calcio intracelular activa la proteína quinasa C (PKC) 1
Disfunción de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)
- La PKC activada por tacrolimus aumenta la fosforilación de eNOS en treonina 495 1
- Simultáneamente, disminuye la fosforilación de eNOS en serina 1177 1
- Estos cambios en la fosforilación reducen significativamente la actividad de eNOS y la producción de óxido nítrico (NO) 1
- La reducción de NO disminuye la vasodilatación dependiente del endotelio, contribuyendo a la hipertensión 1
Efectos independientes de calcineurina
- Es importante destacar que este daño endotelial ocurre por un mecanismo independiente de la inhibición de calcineurina 1
- Estudios han demostrado que mientras el tacrolimus y los péptidos autoinhibidores de calcineurina reducen la actividad de calcineurina, solo el tacrolimus altera la liberación de calcio y causa disfunción endotelial 1
Consecuencias clínicas del daño endotelial
Disfunción endotelial
- Estudios en receptores de trasplante renal muestran una reducción significativa de la dilatación dependiente del endotelio (EDD) en pacientes tratados con tacrolimus 2
- Esta disfunción endotelial es un marcador temprano de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica 2
Efectos sobre la angiogénesis
- El tacrolimus inhibe la angiogénesis y puede causar desagregación de células endoteliales 3
- Incluso a niveles terapéuticos (18 ng/ml), puede disminuir las áreas vasculares y alterar la formación de estructuras tubulares 3
Alteraciones inmunológicas que contribuyen al daño vascular
- La eliminación de FKBP12 en células endoteliales y hematopoyéticas aumenta la señalización del receptor de TGF-β 4
- Esto lleva a un aumento en la expresión de genes relacionados con la activación endotelial e inflamación 4
- Se produce un desequilibrio entre células T reguladoras (disminuidas) y células Th17 (aumentadas), promoviendo un estado inflamatorio 4
Consideraciones clínicas
Hipertensión
- La disfunción endotelial inducida por tacrolimus contribuye significativamente a la hipertensión observada en pacientes trasplantados 5
- La hipertensión en pacientes trasplantados renales que reciben tacrolimus probablemente excede el 65% 5
- El mecanismo incluye vasoconstricción renal y cambios estructurales vasculares a largo plazo 5
Monitorización y manejo
- Se recomienda mantener niveles valle de tacrolimus entre 5-15 ng/ml inicialmente, con objetivos más específicos de 6-10 ng/ml durante el primer mes y 4-8 ng/ml posteriormente 6
- Es crucial monitorizar regularmente la función renal, ya que el tacrolimus puede causar nefrotoxicidad 5
- La presión arterial debe mantenerse por debajo de 130/80 mmHg en pacientes trasplantados para proteger la función del injerto 5
Perspectivas de investigación
- Estudios recientes sugieren que la prevención de la fuga de calcio intracelular inducida por tacrolimus podría atenuar la disfunción endotelial y la hipertensión consecuente 1
- Investigaciones sobre moduladores selectivos de FKBP12 podrían llevar a nuevas estrategias para prevenir el daño endotelial mientras se mantiene la inmunosupresión 4
Es importante recordar que, a pesar de estos efectos negativos sobre el endotelio, el tacrolimus sigue siendo un inmunosupresor esencial en el trasplante de órganos, y sus beneficios generalmente superan estos riesgos cuando se usa adecuadamente con monitorización cuidadosa.