What is the pathogenesis of Gastrointestinal Stromal Tumors (GISTs)?

Patogenia de los Tumores GIST

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se originan principalmente por mutaciones activadoras en los genes KIT (80%) o PDGFRA (5-10%), que codifican receptores tirosina quinasa tipo III, provocando una activación constitutiva de estas vías de señalización celular. 1

Principales alteraciones moleculares

Mutaciones en KIT

• Exón 11 (70% de los casos): Afecta al dominio yuxtamembrana
  • Deleciones intersticiales (principalmente entre codones 550-579)
  • Mutaciones puntuales (codones 557,559,560 y 576)
  • Duplicaciones en tándem (extremo del exón, codones 571-591) 1
• Exón 9 (9-20% de los casos): Duplicación de residuos 502-503 en el dominio extracelular
  • Más común en intestino delgado
  • Mayor potencial maligno
  • Menor sensibilidad a imatinib 1
• Exón 13 y 17: Mutaciones puntuales poco frecuentes (0.8-4.1% y <1% respectivamente) 1

Mutaciones en PDGFRA

• Representan 5-10% de los GIST 1
• Más frecuentes en GIST gástricos con morfología epitelioide 1
• Exón 18 (6%): La mutación D842V es la más común (65-75%) y confiere resistencia a imatinib 1
• Exón 12 (0.7%): Afecta al dominio yuxtamembrana
• Exón 14 (0.1%): Muy poco frecuente 1

GIST tipo salvaje (wild-type)

• 10-15% de los GIST no presentan mutaciones detectables en KIT o PDGFRA 1
• Mecanismos alternativos incluyen:
  • Deficiencia del complejo succinato deshidrogenasa (SDH)
  • Mutaciones en BRAF (principalmente V600E)
  • Mutaciones en genes NF1, RAS 2

Subtipos especiales de GIST

1. GIST pediátrico:

   • Predominantemente gástricos en mujeres
   • Características epitelioides
   • Metástasis en ganglios linfáticos
   • Asociados con mutaciones en el complejo SDH
   • Resistentes a imatinib 1

2. GIST asociados a Neurofibromatosis tipo 1 (NF1):

   • Tipo salvaje y multicéntricos
   • Predominantemente en intestino delgado
   • Relativamente indolentes
   • Resistentes a imatinib 1

3. Síndrome de Carney-Stratakis:

   • Mutaciones germinales en genes SDH
   • GIST gástrico y paraganglioma 1

4. Tríada de Carney:

   • GIST gástrico, paraganglioma y condromas pulmonares
   • Pérdida epigenética de la expresión de SDH 1

5. GIST familiares:

   • Mutaciones germinales en KIT o PDGFRA
   • Herencia autosómica dominante
   • Múltiples GIST en el tracto gastrointestinal
   • Afecta a individuos relativamente jóvenes 1

Implicaciones terapéuticas de las mutaciones

• Mutaciones en exón 11 de KIT: Alta sensibilidad a imatinib (90% de beneficio) 1
• Mutaciones en exón 9 de KIT: Sensibilidad intermedia a imatinib (50% de beneficio), mejor respuesta con dosis altas (800 mg) 1
• Mutación D842V en PDGFRA: Resistencia intrínseca a imatinib 1
• GIST tipo salvaje: Menor beneficio con imatinib 1

Resistencia al tratamiento

• Resistencia primaria: Determinada por el tipo de mutación inicial (ej. D842V)
• Resistencia secundaria: Desarrollo de mutaciones secundarias durante el tratamiento
  • Principalmente en exones 13,14 y 17 de KIT y exón 18 de PDGFRA 1
  • Heterogeneidad intralesional e interlesional de las mutaciones secundarias 2

Diagnóstico molecular

El diagnóstico patológico se basa en:

• Características microscópicas específicas
• Técnicas auxiliares (inmunohistoquímica):
  • CD117 (95% positivo)
  • DOG1 (80% positivo)
  • CD34 (80% positivo) 1
• Análisis de mutaciones en KIT y PDGFRA 1

El análisis genético es fundamental para:

• Confirmar el diagnóstico
• Predecir la respuesta a inhibidores de tirosina quinasa
• Guiar las decisiones terapéuticas 3

La patogenia de los GIST representa un modelo ejemplar de cómo las alteraciones moleculares específicas conducen al desarrollo tumoral y cómo estas pueden ser diana de terapias dirigidas, transformando el pronóstico de esta enfermedad.