Relación del GLP-1 y la Lipólisis del Tejido Visceral y Periférico
Los agonistas del receptor GLP-1 promueven la redistribución de la grasa corporal, aumentando la lipólisis en el tejido adiposo visceral mientras favorecen potencialmente la lipogénesis en el tejido adiposo subcutáneo, lo que contribuye a sus efectos metabólicos beneficiosos.
Mecanismos de acción del GLP-1 sobre el tejido adiposo
Efectos sobre el tejido adiposo visceral
- Los agonistas del receptor GLP-1 (GLP-1 RA) aumentan la actividad metabólica del tejido adiposo visceral, lo que contribuye a la reducción de este depósito graso 1.
- Reducen significativamente la grasa visceral mediante la disminución de la lipogénesis en este tejido 2.
- Estudios recientes con PET-CT han demostrado un aumento significativo en la actividad metabólica del tejido adiposo visceral tras el tratamiento con GLP-1, que se correlaciona fuertemente con el grado de pérdida de peso 1.
Efectos sobre el tejido adiposo subcutáneo
- El GLP-1 parece tener un efecto dual en el tejido adiposo subcutáneo, dependiendo de la concentración:
- Los GLP-1 RA pueden aumentar relativamente la grasa subcutánea mientras disminuyen la visceral, sugiriendo una redistribución beneficiosa de la grasa corporal 2.
Diferencias entre estudios in vitro e in vivo
- Aunque algunos estudios in vitro muestran efectos duales del GLP-1 sobre la lipólisis 3, estudios in vivo utilizando microdiálisis en humanos no han detectado efectos significativos del GLP-1 sobre la tasa de lipólisis o el flujo sanguíneo en el tejido adiposo subcutáneo o el músculo esquelético 4.
- Esta discrepancia podría deberse a diferencias metodológicas o a la complejidad de las interacciones hormonales in vivo.
Impacto metabólico de la redistribución de grasa
Beneficios cardiovasculares y metabólicos
- La redistribución de grasa mediada por GLP-1 RA contribuye a mejorar el perfil metabólico, ya que la grasa visceral está más asociada con resistencia a la insulina y enfermedades cardiovasculares que la grasa subcutánea 5.
- Los GLP-1 RA han demostrado beneficios cardiovasculares significativos, incluyendo reducción de eventos cardiovasculares mayores:
Efectos sobre el hígado graso
- Los GLP-1 RA reducen la grasa hepática y la esteatosis, lo que puede contribuir a mejorar la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) 5.
- El estudio LEAN demostró una resolución más frecuente de NASH con liraglutida en comparación con placebo (9/23 versus 2/22; P=0.019) y menor progresión de fibrosis (2/23 versus 8/22; P=0.04) 5.
Efectos sobre la grasa epicárdica
- Los GLP-1 RA reducen el grosor del tejido adiposo epicárdico, lo que podría ser beneficioso para pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) 5.
- En pacientes con obesidad y diabetes tipo 2, la liraglutida produjo una reducción del 36% en el grosor del tejido adiposo epicárdico a los 6 meses 5.
Mecanismos moleculares y señalización celular
Vías de señalización
- El GLP-1 puede activar diferentes receptores que median sus efectos metabólicos 3:
- A bajas concentraciones: efectos similares a la insulina sin modificar el contenido celular de AMPc.
- A concentraciones más altas: efectos similares al glucagón con aumento del AMPc celular.
Regulación de genes relacionados con el metabolismo lipídico
- Los GLP-1 RA alteran la expresión de genes relacionados con el metabolismo de lípidos de manera diferencial en distintos depósitos grasos 2.
- Promueven la expresión de genes relacionados con el "browning" (pardeamiento) en el tejido adiposo subcutáneo, lo que podría aumentar el gasto energético 2.
Consideraciones clínicas y aplicaciones terapéuticas
Efectos sobre la pérdida de peso
- Los GLP-1 RA producen una pérdida de peso significativa, especialmente en personas sin diabetes (6.1-17.4%) en comparación con pacientes diabéticos (4-6.2%) 5.
- La semaglutida semanal (2.4 mg) ha demostrado reducir el peso corporal medio desde el inicio en un 14.9% en pacientes no diabéticos con sobrepeso u obesidad 5.
Efectos secundarios gastrointestinales
- Los efectos secundarios más comunes de los GLP-1 RA incluyen náuseas, vómitos, diarrea y reflujo esofágico, que suelen ser dependientes de la dosis y transitorios 6.
- Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas y aumentarlas gradualmente para minimizar estos efectos adversos 6.
Conclusiones y perspectivas futuras
- La capacidad de los GLP-1 RA para redistribuir la grasa corporal representa un mecanismo importante que contribuye a sus beneficios metabólicos y cardiovasculares.
- Los efectos diferenciales sobre los depósitos de grasa visceral y subcutánea sugieren un papel complejo del GLP-1 en la regulación del metabolismo lipídico.
- Se necesitan más estudios para comprender completamente los mecanismos moleculares y las implicaciones clínicas de estos efectos.