What is the action of Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) on astrocytes?

Acción del GLP-1 en los Astrocitos

El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) ejerce efectos neuroprotectores en los astrocitos principalmente mediante la supresión del inflamasoma NLRP2, la mejora de la función mitocondrial a través de la vía cAMP/PKA, y el aumento de la glucólisis aeróbica, lo que en conjunto mejora la capacidad de soporte neuronal de estas células gliales.

Mecanismos de acción del GLP-1 en astrocitos

Receptores y distribución

• Los receptores de GLP-1 se encuentran ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central, incluyendo el hipocampo, neocórtex, médula espinal y cerebelo 1
• Los astrocitos expresan receptores funcionales de GLP-1 que, al ser activados, desencadenan múltiples vías de señalización neuroprotectoras 2

Efectos antiinflamatorios

• La activación de los receptores GLP-1 en astrocitos suprime la activación del inflamasoma NLRP2, reduciendo significativamente la neuroinflamación 2
• Los agonistas de GLP-1 revierten la polarización de la microglía de fenotipos M1 (proinflamatorios) a M2 (antiinflamatorios), lo que indirectamente beneficia la función astrocitaria 3
• Esta modulación de la inflamación es crucial para prevenir la formación de cicatrices gliales después de lesiones nerviosas 3

Regulación de la función mitocondrial

• El GLP-1 mejora la disfunción mitocondrial en astrocitos mediante la activación de la vía cAMP/PKA 4
• Aumenta la fosforilación de DRP-1 en el sitio s637, lo que mitiga la fragmentación mitocondrial en astrocitos expuestos a beta-amiloide 4
• Reduce la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) mitocondrial y previene el colapso del potencial de membrana mitocondrial 4

Mejora del metabolismo energético

• El GLP-1 promueve la glucólisis aeróbica en astrocitos, lo que resulta en:
  • Mayor producción de lactato, un sustrato energético crucial para las neuronas 5
  • Reducción de los niveles de fosforilación oxidativa (OXPHOS) y estrés oxidativo 5
• Esta regulación metabólica ocurre a través de la activación de la vía PI3K/Akt 5

Implicaciones clínicas y terapéuticas

Enfermedades neurodegenerativas

• Los agonistas del receptor de GLP-1 han demostrado efectos neuroprotectores en modelos de enfermedad de Alzheimer y Parkinson 6
• El tratamiento con liraglutide (análogo de GLP-1) mejora la función cognitiva en ratones transgénicos 5×FAD, un modelo de enfermedad de Alzheimer 4, 5
• El exenatide (agonista del receptor GLP-1) reduce el deterioro cognitivo y protege a los astrocitos del estrés oxidativo 2

Mecanismos de soporte neuronal

• Los astrocitos tratados con GLP-1 muestran mayor capacidad para apoyar la supervivencia neuronal y el crecimiento axonal 5
• Esta mejora en la capacidad de soporte se debe principalmente a:
  • Aumento de la producción de lactato como sustrato energético para las neuronas 5
  • Reducción de la inflamación y el estrés oxidativo en el microambiente neuronal 2, 4

Consideraciones terapéuticas

• Los agonistas del receptor de GLP-1 representan una opción terapéutica prometedora para enfermedades neurológicas con componente inflamatorio 6, 3
• La activación del receptor GLP-1 en astrocitos podría ser un objetivo específico para futuras terapias neuroprotectoras 4

Biomarcadores relacionados

• La proteína ácida fibrilar glial (GFAP) es un marcador de astrogliosis reactiva que puede ser modulado por factores externos, incluyendo fármacos glucocorticoides y actividad física 1
• Aunque el GLP-1 no se menciona específicamente como modulador de GFAP, su efecto antiinflamatorio en astrocitos sugiere que podría influir en los niveles de este biomarcador 1, 2

En conclusión, el GLP-1 ejerce múltiples efectos beneficiosos sobre los astrocitos, mejorando su función mitocondrial, reduciendo la inflamación y optimizando el metabolismo energético, lo que en conjunto potencia su capacidad de soporte neuronal y ofrece efectos neuroprotectores con potencial terapéutico en enfermedades neurodegenerativas.