Variabilidad Genética y Resistencia a los Anticoagulantes
Sí existe variabilidad genética significativa que afecta la respuesta a los anticoagulantes, principalmente a través de polimorfismos en genes como CYP2C9 y VKORC1 para la warfarina, y variantes en CES1 y ABCB1 para los anticoagulantes orales directos.
Variabilidad genética en anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (warfarina)
Mecanismos genéticos principales
La respuesta a la warfarina está fuertemente influenciada por factores genéticos:
Genes CYP2C9:
- Afecta el metabolismo de la warfarina (especialmente el isómero S)
- Las variantes *2 y *3 reducen la capacidad metabólica, aumentando el riesgo de sangrado 1
- Pacientes con estas variantes requieren dosis más bajas de warfarina
Gen VKORC1:
- Codifica la enzima diana de la warfarina (vitamina K epóxido reductasa)
- El polimorfismo 1173C>T en el intrón 1 afecta significativamente la dosis requerida:
- Genotipo 1173CC: requiere dosis promedio más alta (6,2 mg)
- Genotipo 1173CT: requiere dosis intermedia (4,8 mg)
- Genotipo 1173TT: requiere dosis más baja (3,5 mg) 2
Resistencia hereditaria a la warfarina:
- Existe resistencia genética rara pero documentada
- Pacientes afectados requieren dosis 5-20 veces más altas que el promedio
- Se atribuye a afinidad reducida de la warfarina por su receptor hepático 1
Impacto clínico
Los factores genéticos explican aproximadamente un tercio de la variabilidad interindividual en la dosis de warfarina 2. Esto tiene implicaciones importantes:
- Mayor riesgo de sangrado en pacientes con variantes que reducen el metabolismo
- Posible fallo terapéutico en pacientes con resistencia genética
- Una mutación en el propéptido del factor IX (presente en 1,5% de la población) causa sangrado sin prolongación excesiva del tiempo de protrombina 1
Variabilidad genética en antiagregantes plaquetarios
El clopidogrel, un antiagregante ampliamente utilizado, también muestra variabilidad genética significativa:
CYP2C19: Enzima crucial para la activación del clopidogrel
- Las variantes con función reducida (presentes en 26% de la población blanca, más en asiáticos) disminuyen la activación del fármaco
- Pacientes con estas variantes tienen mayor riesgo de eventos cardiovasculares 1
Resistencia a la aspirina:
- Polimorfismos en el gen COX-1 (sitio de unión de la aspirina)
- Variantes en los genes PLA1/A2 (codifica glicoproteína IIIa)
- Polimorfismos en el gen del receptor de colágeno glicoproteína Ia/IIa 1
Variabilidad genética en anticoagulantes orales directos (DOACs)
Los DOACs (dabigatrán, rivaroxabán, apixabán, edoxabán) también muestran variabilidad genética:
CES1: Afecta el metabolismo del dabigatrán
- Polimorfismos rs2244613, rs8192935 y rs71647871 3
ABCB1: Afecta el transporte de varios DOACs
- Polimorfismos rs1128503, rs2032582, rs1045642 y rs4148738 influyen en la exposición sistémica 3
Aplicaciones clínicas y recomendaciones
La evidencia actual sugiere que:
Para warfarina:
Para clopidogrel:
- Las pruebas genéticas podrían identificar pacientes con riesgo de respuesta reducida
- Especialmente relevante en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea 1
Para DOACs:
- La evidencia sobre la utilidad clínica de las pruebas genéticas es aún limitada
- Se necesitan más estudios, especialmente para edoxabán y betrixabán 3
Consideraciones importantes
- La variabilidad en la respuesta a anticoagulantes no solo depende de factores genéticos, sino también de interacciones medicamentosas, dieta y comorbilidades 1
- Las pruebas genéticas deben interpretarse en el contexto clínico completo del paciente
- La monitorización regular sigue siendo esencial para los antagonistas de la vitamina K
La medicina personalizada mediante pruebas genéticas tiene el potencial de mejorar la seguridad de los anticoagulantes, aunque aún se requieren estudios que demuestren definitivamente que los enfoques genómicos para la dosificación son clínicamente ventajosos 1.