Rola genów kodujących receptory KIR w niepłodności
Geny kodujące receptory KIR (Killer-cell Immunoglobulin-like Receptors) mogą mieć istotny wpływ na niepłodność poprzez modulację odpowiedzi immunologicznej w procesie implantacji zarodka, szczególnie u par z niepowodzeniami implantacji po zapłodnieniu in vitro.
Mechanizm działania receptorów KIR w kontekście płodności
Receptory KIR są wyrażane na komórkach NK (Natural Killer), które stanowią dominującą populację komórek w endometrium i wchodzą w bezpośredni kontakt z allogenicznymi komórkami trofoblastu w początkowym okresie ciąży 1. Mechanizm ten funkcjonuje następująco:
- Komórki NK macicy posiadają receptory KIR, które mogą być hamujące lub aktywujące
- Inwazyjne komórki trofoblastu wyrażają cząsteczki HLA-C, które są rozpoznawane przez receptory KIR
- Interakcja między KIR a HLA-C może prowadzić do stymulacji lub hamowania komórek NK, co wpływa na produkcję czynników rozpuszczalnych i cytotoksyczność
Związek genotypów KIR z niepłodnością
Badania wskazują na istotne zależności między profilami genetycznymi KIR a niepowodzeniami implantacji:
- Kobiety posiadające genotyp KIR AA w regionie Tel oraz HLA-C2C2 mają wyższe ryzyko niepowodzeń implantacji (RIF) w porównaniu do kobiet płodnych 2
- Ograniczony repertuar hamujących receptorów KIR (inhKIRs) i/lub brak dopasowania między matczynym inhKIR a epitopem HLA-C płodu może predysponować do poronień 3
Polimorfizmy ERAP a receptory KIR
Aminopeptydazy retikulum endoplazmatycznego (ERAP1 i ERAP2) kształtują immunopeptidom HLA klasy I, co może wpływać na interakcje KIR-HLA:
- Polimorfizmy ERAP (rs26653 i rs26618) wydają się wpływać na podatność na niepowodzenia implantacji u pacjentek pozytywnych dla HLA-C2 2
- Kobiety płodne wydzielają znacząco więcej ERAP1 niż kobiety poddawane IVF 2
- Pacjentki, które zaszły w ciążę po transferze zarodka IVF, wydzielały znacznie mniej ERAP2 niż pacjentki, które poroniły 2
Implikacje kliniczne i potencjalne interwencje
Najnowsze badania sugerują możliwości terapeutyczne, jednak wciąż wymagają one dalszych badań:
- Leczenie immunomodulacyjne u pacjentek z genotypem KIR AA może poprawić wskaźniki ciąż - badanie z 2024 roku wykazało, że pacjentki z genotypem KIR AA otrzymujące leczenie immunomodulacyjne osiągnęły wskaźnik ciąż 47,8%, znacząco wyższy niż 23,73% u pacjentek bez takiego leczenia 4
- Wskaźniki poronień nie różniły się istotnie między grupą A z leczeniem a grupą B (KIR Bx), co sugeruje porównywalne wyniki przy immunomodulacji 4
Ograniczenia i przyszłe kierunki
Mimo obiecujących wyników badań, wprowadzenie typowania KIR i HLA-C do rutynowej praktyki klinicznej jest przedwczesne 5:
- Brak standaryzowanych protokołów leczenia opartych na profilach KIR
- Potrzeba większych, dobrze zaprojektowanych badań z pierwszorzędowymi punktami końcowymi obejmującymi żywe urodzenia
- W przyszłości selekcja określonych kombinacji wariantów KIR i HLA-C w surogacji, dawstwie komórek jajowych lub nasienia może okazać się użyteczna w redukcji zaburzeń ciąży
Rekomendacje diagnostyczne
Zgodnie z aktualnymi wytycznymi, badania genetyczne w niepłodności męskiej powinny obejmować:
- Kariotypowanie i analizę mikrodelecji chromosomu Y u mężczyzn z azoospermią nieobstrukcyjną i ciężką oligozoospermią (<5 mln/ml) 6, 7
- Badanie fragmentacji DNA plemników w przypadkach nawracających poronień 7
Natomiast w przypadku niepłodności kobiecej, zwłaszcza przy nawracających niepowodzeniach implantacji, należy rozważyć badanie profilu KIR i HLA-C, szczególnie w kontekście kwalifikacji do potencjalnej terapii immunomodulacyjnej.