El Gen CDKN2A: Supresor Tumoral Crítico en Melanoma y Otros Cánceres
El gen CDKN2A (Inhibidor de Quinasa Dependiente de Ciclina 2A) es un supresor tumoral crítico localizado en el cromosoma 9p21 que codifica para proteínas reguladoras del ciclo celular, principalmente p16INK4a y p14ARF, cuya pérdida o mutación está fuertemente asociada con melanoma familiar y esporádico, así como con otros tipos de cáncer. 1
Función molecular del gen CDKN2A
El gen CDKN2A codifica dos proteínas supresoras tumorales que no comparten marco de lectura:
p16INK4a:
- Actúa como inhibidor de quinasas dependientes de ciclina (CDK4/6)
- Bloquea la formación del complejo catalíticamente activo CDK4/6-ciclina D
- Previene la fosforilación del gen retinoblastoma (Rb)
- Impide el paso por el punto de control G1/S del ciclo celular 1
p14ARF (p19ARF en ratones):
- Puede localizarse en mitocondrias e inducir autofagia
- Las formas mutantes derivadas de tumores que no afectan la región codificante de p16INK4a están alteradas para la inducción de autofagia 1
Importancia clínica en cáncer
Melanoma y síndrome de melanoma familiar
- La pérdida del locus genómico del cromosoma 9p es la alteración más frecuente en melanomas (50% de los melanomas convencionales) 1
- El síndrome de melanoma familiar está asociado con la pérdida homocigota del gen CDKN2A 1
- La prevalencia de mutaciones de CDKN2A es:
- 8.5% en pacientes con melanoma primario múltiple esporádico
- 14.1% en melanoma familiar 2
Factores asociados con mutaciones CDKN2A
Los factores que aumentan la probabilidad de encontrar una mutación CDKN2A incluyen:
- Número de casos de melanoma en la familia
- Número de melanomas primarios en un individuo
- Edad temprana de aparición del melanoma 2
Espectro ampliado de cáncer en portadores de mutaciones CDKN2A
Las familias con mutaciones en CDKN2A presentan mayor prevalencia de:
- Cáncer de páncreas (PR 2.97, P=.006)
- Cáncer de pulmón (PR 3.04, P<.001)
- Cáncer de mama (PR 2.19, P=.018) 2
Diagnóstico y evaluación clínica
Indicaciones para consejería genética
Según las guías de la Academia Americana de Dermatología, se recomienda consejería de riesgo de cáncer por un consejero genético calificado para pacientes con melanoma cutáneo que presenten:
- Historia familiar de melanoma invasivo o cáncer de páncreas (≥3 miembros afectados en un lado de la familia)
- Múltiples melanomas primarios invasivos (≥3), incluyendo un tumor de aparición temprana (edad <45 años)
- ≥1 tumor melanocítico atípico intradérmico mutado en BAP1 y antecedentes familiares de mesotelioma, meningioma y/o melanoma uveal
- ≥2 tumores melanocíticos atípicos intradérmicos mutados en BAP1 1
Evaluación de expresión de p16 en lesiones melanocíticas
La expresión de p16 muestra diferencias consistentes entre nevus de Spitz y melanoma spitzoide:
- En nevus de Spitz: expresión conservada de p16 (100% de los casos)
- En melanoma spitzoide: pérdida de expresión de p16 (0-40% de expresión) 1
Implicaciones para el manejo clínico
- Los portadores de mutaciones CDKN2A deben incluirse en programas de prevención de cáncer que contemplen no solo melanoma sino también cáncer de páncreas, pulmón y mama 2
- La pérdida de expresión de p16 puede utilizarse como marcador diagnóstico en la evaluación de lesiones melanocíticas atípicas 1
- La evaluación de mutaciones CDKN2A debe considerarse en pacientes con melanoma múltiple o historia familiar significativa de melanoma 1
Avances recientes en investigación
Estudios recientes han demostrado que CDKN2A también puede estar sobreexpresado en algunos tipos de cáncer, incluyendo:
- Carcinoma invasivo de mama
- Cromófobo renal
- Carcinoma de células renales de células claras
- Carcinoma de células renales papilar
- Adenocarcinoma de colon 3
Esta sobreexpresión paradójica podría tener valor como biomarcador diagnóstico y pronóstico, particularmente en adenocarcinoma de colon donde se asocia con peor supervivencia 3.