Homología de Semaglutida con GLP-1 (7-36) y GLP-1 (7-37)
Semaglutida comparte un 94% de homología con el GLP-1 (7-37) amida humano, con dos sustituciones de aminoácidos específicas (Aib8 y Arg34) y una modificación en la lisina 26 que le confiere mayor afinidad por la albúmina.
Estructura y homología de semaglutida
La semaglutida es un análogo del GLP-1 (péptido similar al glucagón-1) que ha sido modificado para mejorar sus propiedades farmacológicas:
- Comparte estructura básica con el GLP-1 endógeno humano, específicamente con la forma GLP-1 (7-37) amida 1
- Contiene dos sustituciones de aminoácidos comparado con el GLP-1 humano:
- Ácido aminoisobutírico (Aib) en posición 8
- Arginina (Arg) en posición 34 1
- Está derivatizado en la lisina 26 con un ácido graso (C-18) unido mediante un espaciador di-ácido, lo que aumenta significativamente su afinidad por la albúmina sérica 1
Diferencias farmacológicas con el GLP-1 endógeno
Las modificaciones estructurales de semaglutida le confieren importantes ventajas farmacológicas:
- Resistencia completa a la degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), que normalmente degrada rápidamente el GLP-1 endógeno en GLP-1 (9-36) amida 2
- Mayor afinidad por la albúmina sérica que otros análogos como liraglutida, lo que prolonga significativamente su vida media 2, 1
- Vida media plasmática de 46,1 horas tras administración intravenosa en mini-cerdos, con un tiempo medio de residencia de 63,6 horas tras administración subcutánea 1
- Afinidad por el receptor de GLP-1 ligeramente reducida (0,38 ± 0,06 nM) en comparación con liraglutida (aproximadamente tres veces menor) 1
Implicaciones clínicas de estas modificaciones
Las modificaciones estructurales de semaglutida tienen importantes implicaciones clínicas:
- Permite la administración una vez por semana, a diferencia del GLP-1 endógeno que tiene una vida media de aproximadamente 2 minutos 2
- Mantiene la capacidad de activar el receptor acoplado a proteína G del GLP-1, aumentando el calcio intracelular en las células β pancreáticas y provocando la exocitosis de insulina 2
- Conserva los efectos metabólicos del GLP-1 endógeno:
Eficacia clínica y seguridad
La homología estructural optimizada de semaglutida con el GLP-1 endógeno se traduce en una excelente eficacia clínica:
- Reducción significativa de eventos cardiovasculares mayores (HR 0,74 [IC 95% 0,58-0,95]) en pacientes con diabetes tipo 2 en el estudio SUSTAIN-6 2
- Eficacia superior en la reducción de HbA1c y peso corporal en comparación con otros agonistas del receptor de GLP-1 4
- Perfil de seguridad similar a otros agonistas del receptor de GLP-1, con efectos adversos principalmente gastrointestinales 3
En resumen, semaglutida es un análogo del GLP-1 (7-37) amida con modificaciones estructurales estratégicas que mantienen su homología funcional con el GLP-1 endógeno mientras mejoran significativamente su perfil farmacocinético y estabilidad metabólica.