What is the risk of neurodevelopmental disorders in children of men taking valproic acid (valproate)?

Riesgo de trastornos del neurodesarrollo en hijos de hombres que toman ácido valproico

No existe evidencia de un mayor riesgo de malformaciones congénitas o trastornos del neurodesarrollo en hijos de hombres que toman ácido valproico durante la espermatogénesis. 1

Evidencia reciente sobre exposición paterna al valproato

El estudio más reciente y de mayor calidad sobre este tema es un estudio de cohorte nacional publicado en 2024 que incluyó a 1.235.353 niños nacidos en Dinamarca entre 1997 y 2017, de los cuales 1.336 tenían padres que habían tomado valproato durante la espermatogénesis 1. Este estudio encontró:

• No hubo aumento en el riesgo de malformaciones congénitas mayores (RR ajustado: 0,89; IC 95%: 0,67-1,18)
• No hubo aumento en el riesgo de trastornos del neurodesarrollo (HR ajustado: 1,10; IC 95%: 0,88-1,37)
• No hubo aumento en el riesgo de trastorno del espectro autista (HR ajustado: 0,92; IC 95%: 0,65-1,30)

Estos resultados se mantuvieron consistentes en múltiples análisis de sensibilidad, incluyendo:

• Análisis de dosis-respuesta
• Análisis de hermanos
• Análisis limitados a hijos de padres con epilepsia
• Comparaciones con exposición a lamotrigina
• Controles negativos

Contraste con exposición materna al valproato

Es importante destacar que estos hallazgos contrastan marcadamente con los riesgos bien documentados de la exposición materna al valproato durante el embarazo, que incluyen:

1. Aumento de aproximadamente tres veces en la tasa de anomalías congénitas mayores, principalmente:

   • Espina bífida
   • Defectos cardíacos
   • Anomalías craneofaciales
   • Defectos esqueléticos y de extremidades 2

2. "Síndrome de valproato fetal" caracterizado por:

   • Dismorfismo facial (labio superior delgado, puente nasal ancho, orejas de implantación baja)
   • Retraso del crecimiento intrauterino
   • Problemas del neurodesarrollo 3, 4

3. Aumento significativo en la tasa de problemas del desarrollo:

   • Disminución de la inteligencia verbal
   • Problemas de comunicación
   • Trastornos del espectro autista 2

Consideraciones para la práctica clínica

Aunque no existe evidencia de riesgo para los hijos de hombres que toman valproato, es importante considerar:

1. El ácido valproico puede causar efectos secundarios en hombres, incluyendo:

   • Alteraciones hormonales
   • Hiperandrogenismo
   • Hiperinsulinemia 5

2. Si un hombre está tomando valproato y planea tener hijos:

   • No es necesario suspender o cambiar el tratamiento por preocupaciones teratogénicas
   • Las decisiones sobre el tratamiento deben basarse en la eficacia para controlar la epilepsia u otras indicaciones

3. Si la pareja está embarazada:

   • El foco debe estar en evitar que la mujer embarazada tome valproato, que es un teratógeno conocido
   • Se debe considerar suplementación con ácido fólico para la mujer embarazada

Conclusión

La evidencia científica actual no respalda una asociación entre el uso paterno de valproato durante la espermatogénesis y un mayor riesgo de malformaciones congénitas o trastornos del neurodesarrollo en la descendencia. Esto contrasta con los riesgos bien establecidos de la exposición materna al valproato durante el embarazo.