What are the metabolites of levosimendan?

Metabolitos del Levosimendan

El levosimendan tiene un metabolito activo principal llamado OR-1896, que se forma a partir del metabolito inactivo OR-1855 y es responsable de los efectos hemodinámicos prolongados del fármaco después de suspender la infusión. 1, 2

Metabolismo del Levosimendan

El levosimendan sigue una ruta metabólica específica:

1. Fármaco original (levosimendan):

   • Vida media corta de aproximadamente 1 hora 2
   • Proporciona efectos inmediatos pero transitorios
   • Se excreta hacia el intestino delgado 2

2. Metabolitos principales:

   • OR-1855 (metabolito inactivo):

     • Formado por la reducción del levosimendan por bacterias intestinales 2
     • Sirve como precursor del metabolito activo

   • OR-1896 (metabolito activo):

     • Formado por acetilación del OR-1855 mediante la enzima N-acetiltransferasa-2 2
     • Vida media prolongada de 70-80 horas en pacientes con insuficiencia cardíaca 2
     • Responsable de los efectos hemodinámicos sostenidos hasta por 7 días después de una infusión de 24 horas 3, 2

Características Farmacocinéticas

• Los metabolitos OR-1855 y OR-1896 se forman lentamente, alcanzando concentraciones máximas aproximadamente 2 días después de finalizar una infusión de 24 horas 2

• La formación del metabolito activo OR-1896 ocurre a través de la acetilación del OR-1855, un proceso mediado por la enzima N-acetiltransferasa-2, que presenta polimorfismo genético en la población 2

• A pesar de las diferencias genéticas entre acetiladores rápidos y lentos, los efectos hemodinámicos del levosimendan parecen ser similares entre estos grupos 2

• Durante estudios ex vivo, se ha observado la acetilación del metabolito OR-1855 a OR-1896 en presencia de glóbulos rojos 4

Implicaciones Clínicas

• La vida media prolongada del metabolito activo OR-1896 (70-80 horas) explica por qué una infusión de levosimendan de 24 horas puede producir efectos hemodinámicos que persisten hasta por una semana 1, 2

• Esta característica farmacocinética única diferencia al levosimendan de otros inotrópicos tradicionales, ya que proporciona un efecto sostenido después de suspender la infusión 5

• Los efectos del levosimendan sobre la presión de llenado, función ventricular y biomarcadores como BNP y NT-proBNP persisten durante al menos 7 días después de una infusión de 24 horas 2

• El metabolito activo OR-1896 mantiene las propiedades farmacológicas del compuesto original, incluyendo la sensibilización al calcio y la apertura de canales de potasio ATP-dependientes 6

Esta comprensión del metabolismo del levosimendan es fundamental para su uso clínico óptimo, especialmente considerando que sus efectos terapéuticos persisten mucho después de finalizar la infusión debido a su metabolito activo de larga duración.