Mecanismo de acción de Fingolimod
Fingolimod actúa principalmente como un modulador del receptor de esfingosina-1-fosfato (S1P), que tras su fosforilación en el organismo se une con alta afinidad a cuatro de los cinco receptores S1P conocidos (S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5), provocando la retención de linfocitos en los ganglios linfáticos y ejerciendo efectos directos neuroprotectores en el sistema nervioso central. 1
Mecanismo de acción dual: inmunológico y neurológico
Efectos inmunológicos
- Modulación de receptores S1P: Fingolimod se fosforila in vivo para convertirse en fingolimod-fosfato, que actúa como agonista de los receptores S1P 1
- Retención linfocitaria: Causa la internalización y degradación de los receptores S1P1 en los linfocitos, impidiendo que respondan a la señal de S1P que normalmente permite su salida de los ganglios linfáticos 2
- Reducción de linfocitos circulantes: Disminuye el recuento linfocitario en sangre periférica hasta aproximadamente el 30% del valor basal en 2 semanas, afectando principalmente a células T naive y de memoria central que expresan CCR7 y CD62L 1, 3
- Efecto cuantificable: Aproximadamente el 18% de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg diarios alcanzan recuentos linfocitarios <200 células/mcL 1
Efectos directos en el sistema nervioso central
- Penetración en SNC: Fingolimod atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y se fosforila dentro del SNC 4
- Acción sobre células neurales: Actúa directamente sobre células que expresan receptores S1P en el SNC, incluyendo:
Efectos terapéuticos y farmacológicos
- Efectos antiinflamatorios: Reduce la infiltración de linfocitos autorreactivos en el SNC 4
- Efectos neuroprotectores: Los estudios preclínicos sugieren que fingolimod puede:
- Reducir procesos neurodegenerativos
- Promover la preservación de mielina
- Contribuir a la reparación tisular 4
- Recuperación tras suspensión: El recuento de linfocitos periféricos comienza a aumentar días después de suspender el tratamiento, alcanzando valores normales en 1-2 meses 1
Consideraciones clínicas importantes
- Efectos cardíacos: Causa una reducción transitoria de la frecuencia cardíaca y alteraciones en la conducción AV al inicio del tratamiento 1
- Respuesta inmune: Reduce la respuesta inmunológica a la vacunación 1
- Eventos adversos no cardíacos:
- Infecciones (herpes simple, herpes zóster, criptococo, virus de Epstein-Barr)
- Complicaciones pulmonares y tiroideas
- Cefaleas refractarias
- Trastornos oftalmológicos 5
Evidencia de eficacia en esclerosis múltiple
- Ensayos clínicos: Fingolimod ha demostrado reducir las recaídas y la progresión de la discapacidad en esclerosis múltiple recurrente 2
- Efecto sobre atrofia cerebral: Los estudios FREEDOMS 1 y 2 mostraron que fingolimod es superior al placebo en reducir la atrofia cerebral 6
- Comparación con otros tratamientos: En el estudio TRANSFORMS, fingolimod mostró superioridad frente a IFNβ1a intramuscular 6
La combinación de efectos inmunológicos periféricos y acciones directas sobre el SNC probablemente contribuye a la eficacia de fingolimod en la esclerosis múltiple, diferenciándolo de otras terapias disponibles.