Mecanismo de acción de nerinetide
Nerinetide es un péptido neuroprotector que actúa interfiriendo con la proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95), bloqueando así la cascada excitotóxica que ocurre durante el ictus isquémico agudo.
Mecanismo molecular específico
Nerinetide funciona a través de los siguientes mecanismos:
Inhibición de interacciones proteína-proteína: Nerinetide es un eicosapéptido (péptido de 20 aminoácidos) que bloquea específicamente las interacciones entre:
- La proteína de andamiaje PSD-95
- Las subunidades GluN2B de los receptores de glutamato tipo NMDA (N-metil-D-aspartato)
- La óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) 1
Interrupción del complejo ternario: Al interferir con este complejo ternario, nerinetide previene la formación de óxido nítrico excesivo que ocurre durante la excitotoxicidad mediada por glutamato 2
Prevención de la muerte neuronal: Este mecanismo reduce la neurotoxicidad derivada de la sobreactivación de los receptores NMDA, lo que disminuye el volumen del infarto y mejora los resultados neuroconductuales en diferentes modelos de ictus isquémico 1
Aplicación clínica y consideraciones importantes
Ventana terapéutica: Nerinetide ha demostrado ser más efectivo cuando se administra dentro de las primeras 3 horas tras el inicio de los síntomas de ictus isquémico 3
Interacción con alteplasa: Un aspecto crucial del mecanismo de acción de nerinetide es su susceptibilidad a la degradación proteolítica cuando se administra después de alteplasa (un agente trombolítico estándar). Esta interacción farmacológica puede anular los efectos beneficiosos de nerinetide 4
Solución a la sensibilidad proteolítica: Se han desarrollado versiones modificadas de nerinetide (como d-Tat-l-2B9c) que sustituyen aminoácidos propensos a la escisión por sus formas enantioméricas-d, lo que elimina la sensibilidad a proteasas y mantiene la efectividad neuroprotectora 4
Evidencia clínica y eficacia
Los estudios clínicos han investigado la eficacia de nerinetide en pacientes con ictus isquémico:
En el estudio ESCAPE-NA1, se observó un efecto de modificación del tratamiento que sugiere un beneficio en pacientes que no recibieron alteplasa previamente 2
En el estudio FRONTIER, nerinetide mostró potencial beneficio en pacientes con ictus isquémico agudo que recibieron terapias de reperfusión (trombólisis o trombectomía endovascular) 3
Sin embargo, el estudio ESCAPE-NEXT no logró confirmar un beneficio clínico significativo en pacientes sin tratamiento trombolítico intravenoso previo 5
Consideraciones prácticas
La vida media plasmática corta de nerinetide permite su administración antes de alteplasa, pudiendo ser seguida por este trombolítico en cuestión de minutos sin reducir su efectividad neuroprotectora 4
El mecanismo de acción de nerinetide es específico para la neuroprotección en ictus isquémico y difiere de otros medicamentos vasculares como nesiritide (un péptido natriurético tipo B humano) que se utiliza en insuficiencia cardíaca 6
En resumen, nerinetide representa un enfoque terapéutico innovador dirigido específicamente a la excitotoxicidad mediada por glutamato a través de la inhibición de las interacciones de PSD-95, con potencial para mejorar los resultados en pacientes con ictus isquémico agudo cuando se administra adecuadamente dentro de la ventana terapéutica y considerando sus interacciones con otros tratamientos.